A genome-wide association study in 293,723 individuals identifies 74 genetic variants associated with educational attainment, which, although only explaining a small proportion of the variation in educational attainment, highlights candidate genes and pathways for further study. The level of educational attainment as measured by years of schooling completed, while strongly influenced by social and environmental factors, has also been shown to have a smaller genetic contribution. Philipp Koellinger, Peter Visscher and colleagues from the Social Science Genetic Association Consortium (SSGAC) now report a genome-wide association study in 293,723 individuals identifying 74 genetic variants associated with level of educational attainment. Although the genetic associations explain only a small proportion of the variation in educational attainment, they highlight candidate genes and pathways for further study. Educational attainment is strongly influenced by social and other environmental factors, but genetic factors are estimated to account for at least 20% of the variation across individuals1. Here we report the results of a genome-wide association study (GWAS) for educational attainment that extends our earlier discovery sample1,2 of 101,069 individuals to 293,723 individuals, and a replication study in an independent sample of 111,349 individuals from the UK Biobank. We identify 74 genome-wide significant loci associated with the number of years of schooling completed. Single-nucleotide polymorphisms associated with educational attainment are disproportionately found in genomic regions regulating gene expression in the fetal brain. Candidate genes are preferentially expressed in neural tissue, especially during the prenatal period, and enriched for biological pathways involved in neural development. Our findings demonstrate that, even for a behavioural phenotype that is mostly environmentally determined, a well-powered GWAS identifies replicable associated genetic variants that suggest biologically relevant pathways. Because educational attainment is measured in large numbers of individuals, it will continue to be useful as a proxy phenotype in efforts to characterize the genetic influences of related phenotypes, including cognition and neuropsychiatric diseases.

Danielle Posthuma and colleagues perform a large meta-analysis for intelligence and determine genetic overlap with several neuropsychiatric and metabolic traits. They find 15 new significant loci and implicate 40 new genes, most of which are predominantly expressed in the brain. Intelligence is associated with important economic and health-related life outcomes1. Despite intelligence having substantial heritability2 (0.54) and a confirmed polygenic nature, initial genetic studies were mostly underpowered3,4,5. Here we report a meta-analysis for intelligence of 78,308 individuals. We identify 336 associated SNPs (METAL P < 5 × 10−8) in 18 genomic loci, of which 15 are new. Around half of the SNPs are located inside a gene, implicating 22 genes, of which 11 are new findings. Gene-based analyses identified an additional 30 genes (MAGMA P < 2.73 × 10−6), of which all but one had not been implicated previously. We show that the identified genes are predominantly expressed in brain tissue, and pathway analysis indicates the involvement of genes regulating cell development (MAGMA competitive P = 3.5 × 10−6). Despite the well-known difference in twin-based heritability2 for intelligence in childhood (0.45) and adulthood (0.80), we show substantial genetic correlation (rg = 0.89, LD score regression P = 5.4 × 10−29). These findings provide new insight into the genetic architecture of intelligence.

We conduct a genome-wide association study (GWAS) of educational attainment (EA) in a sample of ~3 million individuals and identify 3,952 approximately uncorrelated genome-wide-significant single-nucleotide polymorphisms (SNPs). A genome-wide polygenic predictor, or polygenic index (PGI), explains 12-16% of EA variance and contributes to risk prediction for ten diseases. Direct effects (i.e., controlling for parental PGIs) explain roughly half the PGI's magnitude of association with EA and other phenotypes. The correlation between mate-pair PGIs is far too large to be consistent with phenotypic assortment alone, implying additional assortment on PGI-associated factors. In an additional GWAS of dominance deviations from the additive model, we identify no genome-wide-significant SNPs, and a separate X-chromosome additive GWAS identifies 57.

Abstract We conducted genome-wide association studies (GWAS) of relative intake from the macronutrients fat, protein, carbohydrates, and sugar in over 235,000 individuals of European ancestries. We identified 21 unique, approximately independent lead SNPs. Fourteen lead SNPs are uniquely associated with one macronutrient at genome-wide significance ( P < 5 × 10 −8 ), while five of the 21 lead SNPs reach suggestive significance ( P < 1 × 10 −5 ) for at least one other macronutrient. While the phenotypes are genetically correlated, each phenotype carries a partially unique genetic architecture. Relative protein intake exhibits the strongest relationships with poor health, including positive genetic associations with obesity, type 2 diabetes, and heart disease ( r g ≈ 0.15–0.5). In contrast, relative carbohydrate and sugar intake have negative genetic correlations with waist circumference, waist-hip ratio, and neighborhood deprivation (| r g | ≈ 0.1–0.3) and positive genetic correlations with physical activity ( r g ≈ 0.1 and 0.2). Relative fat intake has no consistent pattern of genetic correlations with poor health but has a negative genetic correlation with educational attainment ( r g ≈−0.1). Although our analyses do not allow us to draw causal conclusions, we find no evidence of negative health consequences associated with relative carbohydrate, sugar, or fat intake. However, our results are consistent with the hypothesis that relative protein intake plays a role in the etiology of metabolic dysfunction.

ABSTRACT Measurement error in polygenic indices (PGIs) attenuates the estimation of their effects in regression models. While this measurement error shrinks with growing Genome-wide Association Study (GWAS) sample sizes, the marginal returns to bigger sample sizes are rapidly decreasing. We analyze and compare two alternative approaches to reduce measurement error: Obviously Related Instrumental Variables (ORIV) and the PGI Repository Correction (PGI-RC). Through simulations, we show that both approaches outperform the typical (meta-analysis based) PGI in terms of bias and root mean squared error. Between families, the PGI-RC performs slightly better than ORIV, unless the prediction sample is very small ( N < 1, 000), or when there is considerable assortative mating. Within families, ORIV is the default choice since the PGI-RC is not available in this setting. We verify the empirical validity of the simulations by predicting educational attainment (EA) and height in a sample of siblings from the UK Biobank. We show that applying ORIV between families increases the standardized effect of the PGI by 12% (height) and by 22% (EA) compared to a meta-analysis-based PGI, yet remains slightly below the PGI-RC estimates. Furthermore, within-family ORIV regression provides the tightest lower bound for the direct genetic effect, increasing the lower bound for the direct genetic effect on EA from 0.14 to 0.18, and for height from 0.54 to 0.61 compared to a meta-analysis-based PGI.

Abstract Humans vary substantially in their willingness to take risks. In a combined sample of over one million individuals, we conducted genome-wide association studies (GWAS) of general risk tolerance, adventurousness, and risky behaviors in the driving, drinking, smoking, and sexual domains. We identified 611 approximately independent genetic loci associated with at least one of our phenotypes, including 124 with general risk tolerance. We report evidence of substantial shared genetic influences across general risk tolerance and risky behaviors: 72 of the 124 general risk tolerance loci contain a lead SNP for at least one of our other GWAS, and general risk tolerance is moderately to strongly genetically correlated ( to 0.50) with a range of risky behaviors. Bioinformatics analyses imply that genes near general-risk-tolerance-associated SNPs are highly expressed in brain tissues and point to a role for glutamatergic and GABAergic neurotransmission. We find no evidence of enrichment for genes previously hypothesized to relate to risk tolerance.

Abstract Polygenic indices (PGIs) are increasingly used to identify individuals at high risk of developing diseases and disorders and are advocated as a screening tool for personalised intervention in medicine and education. The performance of PGIs is typically assessed in terms of the amount of phenotypic variance they explain in independent prediction samples. However, the correct ranking of individuals in the PGI distribution is a more important performance metric when identifying individuals at high genetic risk. We empirically assess the rank concordance between PGIs that are created with different construction methods and discovery samples, focusing on cardiovascular disease (CVD) and educational attainment (EA). We find that the rank correlations between the constructed PGIs vary strongly (Spearman correlations between 0.17 and 0.94 for CVD, and between 0.40 and 0.85 for EA), indicating highly unstable rankings across different PGIs for the same trait. Simulations show that measurement error in PGIs is responsible for a substantial part of PGI rank discordance. Potential consequences for personalised medicine in CVD and research on gene-environment (G×E) interplay are illustrated using data from the UK Biobank.