Six-month-old infants discriminate between large sets of objects on the basis of numerosity when other extraneous variables are controlled, provided that the sets to be discriminated differ by a large ratio (8 vs. 16 but not 8 vs. 12). The capacities to represent approximate numerosity found in adult animals and humans evidently develop in human infants prior to language and symbolic counting.

Abstract Biphasic dynamics, the variable-dependent ability to enhance or restrain biological function, is prevalent in natural systems. Accompanied by biphasic dynamics, necroptosis signaling dominated by RIP1 also appears emergent and coexistent dynamics. Here, we identify the RIP1-RIP3-C8 incoherent feedforward loop embedded with positive feedback of RIP3 to RIP1 is the core topology, and the scale-free feature of RIP3 peak value dictates necroptosis BEC dynamics. Entropy production is introduced to quantify the uncertainty of coexistent dynamics. RIP3 auto-phosphorylation is further determined as a complementary process for robustly attaining necroptosis BEC dynamics. Through screening all possible two- and three-node circuit topologies, a complete atlas of three-node circuit BEC dynamics is generated and only three minimal circuits emerge as robust solutions, proving incoherent feedforward loop is the core topology. Overall, through highlighting a finite set of circuits, this study yields guiding principles for mapping, modulating, and designing circuits for BEC dynamics in biological systems.

Immunotherapy confers little to no benefit in the treatment of microsatellite stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC). Mechanistic insights suggested that epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody plus irinotecan might augment the tumor immune response in mCRC. Therefore, we conducted a proof-of-concept, single-arm, phase 2 study (ChiCTR identifier: ChiCTR2000035642) of a combination treatment regimen including tislelizumab (anti-PD-1), cetuximab (anti-EGFR) and irinotecan in 33 patients with MSS and RAS wild-type (WT) mCRC who were previously treated with ≥2 lines of therapy. The primary endpoint was met, with a confirmed objective response rate of 33%. As secondary endpoints, the disease control rate was 79%, and the median progression-free survival and overall survival were 7.3 and 17.4 months respectively. Among the 33 patients, 32 (97.0%) had treatment-related adverse events (AEs). Three (9.1%) reported grade ≥ 3 AEs, including rash (n = 1), neutropenia (n = 2). The post-hoc evaluation of dynamic circulating tumor DNA using next generation sequencing and the analysis of peripheral immune proteomics landscape using Olink revealed that lower variant allele frequency (VAF) at baseline, greater reduction in VAF on treatment, and a hot peripheral macroenvironment were associated with the treatment response independently. Our study showed the antitumor activity of tislelizumab, cetuximab, and irinotecan combination with a tolerable safety profile in previously treated MSS and RAS WT mCRC. Monotherapy with immune checkpoint inhibitors has shown limited clinical activity in patients with microsatellite stable (MSS) colorectal cancer (CRC). Here the authors report the results of a clinical trial of tislelizumab (anti-PD1) in combination with cetuximab (anti-EGFR) and irinotecan in patients with refractory MSS and RAS wild-type metastatic CRC.

This paper proposes an adaptive backstepping sliding mode control strategy for addressing nonlinear issues in the semi-active suspension systems, such as uncertainties and external disturbances. Firstly, a hyperbolic tangent model is chosen for parameters identification of the magnetorheological (MR) damper, and a model for the semi-active suspension system is established. Secondly, a control strategy is designed by combining the backstepping and sliding mode control strategies, and adaptive methods are employed to mitigate external disturbances, enhance the robustness of the controller, and estimate system uncertainties. Finally, the stability and controllability of the closed-loop system are verified using Lyapunov theory. Under the road excitations of A-Class, B-Class, and speed bump, the dynamic characteristics of the passive control, backstepping sliding mode control, and adaptive backstepping sliding mode control strategies applied to the MR semi-active suspension are analyzed. The vertical acceleration of vehicle body, suspension dynamic deflection, and tire dynamic load are selected as evaluation indexes, the results indicate that this control strategy significantly improved the ride comfort and handling stability of the vehicle.

Abstract Inference of single-cell developmental potential from scRNA-Seq data enables us to reconstruct the pseudo-temporal path of cell development, which is an important and challenging task for single-cell analysis. Single-cell transcriptional diversity (SCTD), measured by the number of expressed genes per cell, has been found to be negatively correlated with the development time, and thus can be considered as a hallmark of developmental potential. However, in some cases, the gene expression level of the cells in the early stages of development may be lower than that of the later stages, which may lead to incorrect estimation of differentiation states by gene diversity-based inference. Here we refer to the economic complexity theory and propose single-cell transcriptional complexity (SCTC) metrics as a measure of single-cell developmental potential, given the intrinsic similarities between biological and economic complex systems. We take into account not only the number of genes expressed by cells, but also the more sophisticated structure information of gene expression by treating the scRNA-seq count matrix as a bipartite network. We show that complexity metrics characterize the developmental potential more accurately than the diversity metrics. Especially, in the early stages of development, cells typically have lower gene expression level than that in the later stages, while their complexity in the early stages is significantly higher than that in the later stages. Based on the measurement of SCTC, we provide an unsupervised method for accurate, robust, and transferable inference of single-cell pseudotime. Our findings suggest that the complexity emerging from the interaction between cells and genes determines the developmental potential, which may bring new insights into the understanding of biological development from the perspective of the complexity theory.

Owing to nonlinear issues such as external disturbances and uncertain parameters within the semi-active suspension system (SASS), the vibration amplitude of the suspension system tends to increase, and the time required for the suspension system to reach a steady-state response is prolonged. Hence, this paper proposes an adaptive backstepping control strategy based on radial basis function neural networks (RBF-NNs). Firstly, the damping force characteristics of the magnetorheological (MR) damper are tested, and the experimental data are utilized for parameters identification and fitting of the Bouc-Wen model. To establish a connection between the controller and the forward model of the MR damper, the forward model of the MR damper, the inverse model of the MR damper, and the model of the MR-SASS are constructed. Secondly, the backstepping controller and the adaptive backstepping controller based on RBF-NNs are designed. The stability and reliability of the closed-loop suspension system are verified through stability analysis using Lyapunov function. Finally, the dynamic characteristics of the passive control, backstepping control, and adaptive backstepping control strategies based on RBF-NNs applied to MR-SASS are analyzed under B-Class road excitation and speed bump road excitation. The acceleration, suspension dynamic deflection, and tire dynamic load are selected as the evaluation indices. The results demonstrate that the adaptive backstepping controller based on RBF-NNs significantly enhances the ride comfort of the SASS.

Recent investigation indicated that latent reservoir and immune impairment are responsible for the post-treatment control of HIV infection. In this paper, we simplify the disease model with latent reservoir and immune impairment and perform a series of mathematical analysis. We obtain the basic infection reproductive number $R_{0}$ to characterize the viral dynamics. We prove that when $R_{0}<1$, the uninfected equilibrium of the proposed model is globally asymptotically stable. When $R_{0}>1$, we obtain two thresholds, the post-treatment immune control threshold and the elite control threshold. The model has bistable behaviors in the interval between the two thresholds. If the proliferation rate of CTLs is less than the post-treatment immune control threshold, the model does not have positive equilibria. In this case, the immune free equilibrium is stable and the system will have virus rebound. On the other hand, when the proliferation rate of CTLs is greater than the elite control threshold, the system has stable positive immune equilibrium and unstable immune free equilibrium. Thus, the system is under elite control.

This study proposes a main inner loop control technique to address the dynamic response of the electromagnetic suspension during vehicle driving. The genetic algorithm is employed to optimize the control parameters of the linear quadratic adjustment controller in the control main loop, with the aim of achieving the desired control force. In the control inner loop, a closed-loop sliding mode controller is designed based on the exponential approximation law to regulate the current. The Lyapunov function was utilized to assess the stability of the controller in terms of its theoretical feasibility. The simulation results of Matlab/Simulink show that under the given working conditions, compared with the passive suspension, sliding mode control and fuzzy sliding mode control for references, the root mean square value and peak value of the vertical acceleration of the body and the dynamic load of the tire with the improved sliding mode control are significantly reduced, the root mean square value of the dynamic deflection of the suspension was not improved. However, on the whole, the ride comfort of the vehicle has been improved.