Despite the revolutionary impact of immune checkpoint blockade (ICB) in cancer treatment, accurately predicting patient responses remains challenging. Here, we analyzed a large dataset of 2,881 ICB-treated and 841 non-ICB-treated patients across 18 solid tumor types, encompassing a wide range of clinical, pathologic and genomic features. We developed a clinical score called LORIS (logistic regression-based immunotherapy-response score) using a six-feature logistic regression model. LORIS outperforms previous signatures in predicting ICB response and identifying responsive patients even with low tumor mutational burden or programmed cell death 1 ligand 1 expression. LORIS consistently predicts patient objective response and short-term and long-term survival across most cancer types. Moreover, LORIS showcases a near-monotonic relationship with ICB response probability and patient survival, enabling precise patient stratification. As an accurate, interpretable method using a few readily measurable features, LORIS may help improve clinical decision-making in precision medicine to maximize patient benefit. LORIS is available as an online tool at https://loris.ccr.cancer.gov/ . Chang et al. performed a pan-cancer multimodal data integration analysis and devised a model, LORIS, that can predict objective responses to immunotherapy and patient survival across many cancer types and allow for patient stratification.

Abstract Accurate annotation of coding regions in RNAs is essential for understanding gene translation. We developed a deep neural network to directly predict and analyze translation initiation and termination sites from RNA sequences. Trained with human transcripts, our model learned hidden rules of translation control and achieved a near perfect prediction of translation sites across entire transcriptome. Our model revealed a surprising role of codon usage in regulating translation termination, which was experimentally validated. We also identified thousands of new open reading frames in mRNAs or annotated lncRNAs, some of which were confirmed experimentally. Remarkably, the model trained with human mRNAs achieved high prediction accuracy in all eukaryotes and good prediction in polycistronic transcripts from prokaryotes or RNA viruses, suggesting a high degree of conservation in translation control. Collectively, this study presents a general and efficient deep learning model for RNA translation, providing new insights into the complexity of translation regulation.

ABSTRACT Crop yield is co-determined by potential size of the harvest organ, photosynthetic potential of source organs, and pattern of partitioning and use of photosynthates among sink organs. Given a sufficient potential size of the harvest organ at flowering, how to fully fill them remains a central challenge in crop breeding for high yields. Here, we develop a kinetic model of rice grain filling, scaling primary biochemical and biophysical processes to whole-plant carbon and nitrogen dynamics. Predicted post-anthesis physiological and agronomic behaviors validate experimental observations under six endogenous and external perturbations. By large scale in silico screening, we show here that a stable grain filling rate from flowering to harvest is required to maximize grain yield, which is validated here in two independent super-high yielding rice cultivars (~21 t ha -1 rough rice yield at 14% moisture). On the other hand, we show grain yields in an elite rice cultivar may increase by about 30-40% by stabilizing its grain filling rate. Intriguingly, we have found that the sum of grain filling rates around 15 and 38 days after flowering largely determines grain yield, and have further developed a novel in situ approach quantifying grain filling rates and grain yield precisely with the measurements of ear respiratory rates (r>0.93). Potential post-anthesis molecular targets to maximize rice yield include delaying leaf senescence, enhancing leaf sucrose synthesis and export, limiting root growth, strengthening stem starch synthesis, accelerating endosperm starch synthesis, and moderating endosperm cell division. Our study provides an effective computational framework for post-anthesis crop physiology research and ideotype design.

On the face of the rapid advances in genome editing technology and greatly expanded knowledge on plant genome and genes, there is a strong demand to develop an effective tool to guide designing crops for higher yields. Here we developed a highly mechanistic model of Whole plAnt Carbon Nitrogen Interaction (WACNI), which predicts crop yield based on major metabolic and biophysical processes in source, sink and transport tissues. WACNI accurately predicted the yield responses of so far reported source, sink and transport related genetic manipulations on rice grain yields. Systematic sensitivity analysis with WACNI was used to classify the source, sink and transport related molecular processes into four categories, i.e. universal yield enhancers, universal yield inhibitors, conditional yield enhancers and weak yield regulators. Simulations using WACNI further show that even without a major change in leaf photosynthetic properties, 54.6% to 73% grain yield increase can be potentially achieved by optimizing these molecular processes during the rice grain filling period while simply combining all the 'superior' molecular modules together cannot achieve the optimal yield level. A common macroscopic feature in all these designed high-yield lines is that they all show 'a sustained and steady growth of grain sink', which might be used as a generic selection criteria in high-yield rice breeding. Overall, WACNI can serve as a tool to facilitate plant source sink interaction research and guide future crops breeding by design.

Abstract In this study, we explore the possibility of inferring characteristics of the tumor-immune microenvironment (TIME) from the blood. Specifically, we investigate two datasets of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) patients with matched scRNA-Seq from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and tumor tissues. Our analysis shows that the immune cell fractions and gene expression profiles of various immune cells within the tumor microenvironment can be inferred from the matched PBMC scRNA-Seq data. We find that the established exhausted T-cell signature can be predicted from the blood and serve as a valuable prognostic blood biomarker of immunotherapy response. Additionally, our study reveals that the inferred ratio between tumor memory B and regulatory T cell fractions is predictive of immunotherapy response and is superior to the well-established cytolytic and exhausted T-cell signatures. These results highlight the promising potential of PBMC scRNA-Seq in cancer immunotherapy and warrant, and will hopefully facilitate, further investigations on a larger scale. The code for predicting tumor immune microenvironment from PBMC scRNA-Seq, TIMEP, is provided, offering other researchers the opportunity to investigate its prospective applications in various other indications.

Abstract Small-cell lung cancer (SCLC) is the most fatal form of lung cancer. Intra-tumoral heterogeneity, marked by neuroendocrine (NE) and non-neuroendocrine (non-NE) cell states, defines SCLC, but the drivers of SCLC plasticity are poorly understood. To map the landscape of SCLC tumor microenvironment (TME), we applied spatially resolved transcriptomics and quantitative mass spectrometry-based proteomics to metastatic SCLC tumors obtained via rapid autopsy. The phenotype and overall composition of non-malignant cells in the tumor microenvironment (TME) exhibits substantial variability, closely mirroring the tumor phenotype, suggesting TME-driven reprogramming of NE cell states. We identify cancer-associated fibroblasts (CAF) as a crucial element of SCLC TME heterogeneity, contributing to immune exclusion, and predicting an exceptionally poor prognosis. Together, our work provides the first comprehensive map of SCLC tumor and TME ecosystems, emphasizing their pivotal role in SCLCs adaptable nature, opening possibilities for re-programming the intercellular communications that shape SCLC tumor states. Abstract Figure