Spatial Memory Perturbation The hippocampus is important for learning and memory. However, it is not clear which patterns of neural activity in the hippocampus support specific mnemonic functions. Jadhav et al. (p. 1454 , published online 3 May) developed a real-time analysis system to detect and selectively interrupt a certain type of hippocampal neuronal network event—sharp-wave ripples—during learning. In awake animals, loss of sharp-wave ripples and associated memory replay activity caused a learning deficit specific to spatial working memory but had no effect on reference memory. This learning deficit was present despite the preservation of place-field representations and replay activity during rest.

The development of microelectrodes capable of safely stimulating and recording neural activity is a critical step in the design of many prosthetic devices, brain-machine interfaces, and therapies for neurologic or nervous-system-mediated disorders. Metal electrodes are inadequate prospects for the miniaturization needed to attain neuronal-scale stimulation and recording because of their poor electrochemical properties, high stiffness, and propensity to fail due to bending fatigue. Here we demonstrate neural recording and stimulation using carbon nanotube (CNT) fiber electrodes. In vitro characterization shows that the tissue contact impedance of CNT fibers is remarkably lower than that of state-of-the-art metal electrodes, making them suitable for recording single-neuron activity without additional surface treatments. In vivo chronic studies in parkinsonian rodents show that CNT fiber microelectrodes stimulate neurons as effectively as metal electrodes with 10 times larger surface area, while eliciting a significantly reduced inflammatory response. The same CNT fiber microelectrodes can record neural activity for weeks, paving the way for the development of novel multifunctional and dynamic neural interfaces with long-term stability.

Abstract Observing the activity of large populations of neurons in vivo is critical for understanding brain function and dysfunction. The use of fluorescent genetically-encoded calcium indicators (GECIs) in conjunction with miniaturized microscopes is an exciting emerging toolset for recording neural activity in unrestrained animals. Despite their potential, current miniaturized microscope designs are limited by using image sensors with low frame rates, sensitivity, and resolution. Beyond GECIs, there are many neuroscience applications which would benefit from the use of other emerging neural indicators, such as fluorescent genetically-encoded voltage indicators (GEVIs) that have faster temporal resolution to match neuron spiking, yet, require imaging at high speeds to properly sample the activity-dependent signals. We integrated an advanced CMOS image sensor into a popular open-source miniaturized microscope platform. MiniFAST is a fast and sensitive miniaturized microscope capable of 1080p video, 1.5 µm resolution, frame rates up to 500 Hz and high gain ability (up to 70 dB) to image in extremely low light conditions. We report results of high speed 500 Hz in vitro imaging of a GEVI and ∼300 Hz in vivo imaging of transgenic Thy1-GCaMP6f mice. Finally, we show the potential for a reduction in photobleaching by using high gain imaging with ultra-low excitation light power (0.05 mW) at 60 Hz frame rates while still resolving Ca 2+ spiking activity. Our results extend miniaturized microscope capabilities in high-speed imaging, high sensitivity and increased resolution opening the door for the open-source community to use fast and dim neural indicators.

Abstract Fluorescence imaging over large areas of the brain in freely behaving animals would allow researchers to better understand the relationship between brain activity and behavior; however, traditional microscopes capable of high spatial resolution and large fields of view (FOVs) require large and heavy lenses that restrict animal movement. While lensless imaging has the potential to achieve both high spatial resolution and large FOV with a thin lightweight device, lensless imaging has yet to be achieved in vivo due to two principal challenges: (a) biological tissue typically has lower contrast than resolution targets, and (b) illumination and filtering must be integrated into this non-traditional device architecture. Here, we show that in vivo fluorescence imaging is possible with a thin lensless microscope by optimizing the phase mask and computational reconstruction algorithms, and integrating fiber optic illumination and thin-film color filters. The result is a flat, lensless imager that achieves better than 10 μm spatial resolution and a FOV that is 30× larger than other cellular resolution miniature microscopes.

Abstract Decoding algorithms provide a powerful tool for understanding the firing patterns that underlie cognitive processes such as motor control, learning, and recall. When implemented in the context of a real-time system, decoders also make it possible to deliver feedback based on the representational content of ongoing neural activity. That in turn allows experimenters to test hypotheses about the role of that content in driving downstream activity patterns and behaviors. While multiple real-time systems have been developed, they are typically implemented in C++ and are locked to a specific data acquisition system, making them difficult to adapt to new experiments. Here we present a Python software system that implements online clusterless decoding using state space models in a manner independent of data acquisition systems. The parallelized system processes neural data with temporal resolution of 6 ms and median computational latency <50 ms for medium- to large-scale (32+ tetrodes) rodent hippocampus recordings without the need for spike sorting. It also executes auxiliary functions such as detecting sharp wave ripples from local field potential (LFP) data. Performance is similar to state-of-the-art solutions which use compiled programming languages. We demonstrate this system use in a rat behavior experiment in which the decoder allowed closed loop neurofeedback based on decoded hippocampal spatial representations . This system provides a powerful and easy-to-modify tool for real-time feedback experiments.

Scientific progress depends on reliable and reproducible results. Progress can also be accelerated when data are shared and re-analyzed to address new questions. Current approaches to storing and analyzing neural data typically involve bespoke formats and software that make replication, as well as the subsequent reuse of data, difficult if not impossible. To address these challenges, we created Spyglass, an open-source software framework that enables reproducible analyses and sharing of data and both intermediate and final results within and across labs. Spyglass uses the Neurodata Without Borders (NWB) standard and includes pipelines for several core analyses in neuroscience, including spectral filtering, spike sorting, pose tracking, and neural decoding. It can be easily extended to apply both existing and newly developed pipelines to datasets from multiple sources. We demonstrate these features in the context of a cross-laboratory replication by applying advanced state space decoding algorithms to publicly available data. New users can try out Spyglass on a Jupyter Hub hosted by HHMI and 2i2c: https://spyglass.hhmi.2i2c.cloud/.

SUMMARY Humans can remember specific events without acting on them and can influence which memories are retrieved based on internal goals. However, current animal models of memory typically present sensory cues to trigger retrieval and assess retrieval based on action 1–5 . As a result, it is difficult to determine whether measured patterns of neural activity relate to the cue(s), the retrieved memory, or the behavior. We therefore asked whether we could develop a paradigm to isolate retrieval-related neural activity in animals without retrieval cues or the requirement of a behavioral report. To do this, we focused on hippocampal “place cells.” These cells primarily emit spiking patterns that represent the animal’s current location (local representations), but they can also generate representations of previously visited locations distant from the animal’s current location (remote representations) 6–13 . It is not known whether animals can deliberately engage specific remote representations, and if so, whether this engagement would occur during specific brain states. So, we used a closed-loop neurofeedback system to reward expression of remote representations that corresponded to uncued, experimenter-selected locations, and found that rats could increase the prevalence of these specific remote representations over time; thus, demonstrating memory retrieval modulated by internal goals in an animal model. These representations occurred predominately during periods of immobility but outside of hippocampal sharp-wave ripple (SWR) 13–15 events. This paradigm enables future direct studies of memory retrieval mechanisms in the healthy brain and in models of neurological disorders.

Recording electrical activity from individual cells in vivo is a key technology for basic neuroscience and has growing clinical applications. To maximize the number of independent recording channels as well as the longevity, and quality of these recordings, researchers often turn to small and flexible electrodes that minimize tissue damage and can isolate signals from individual neurons. One challenge when creating these small electrodes, however, is to maintain a low interfacial impedance by applying a surface coating that is stable in tissue and does not significantly complicate the fabrication process. Here we use a high-pressure Pt sputtering process to create low-impedance electrodes at the wafer scale using standard microfabrication equipment. Direct-sputtered Pt provides a reliable and well-controlled porous coating that reduces the electrode impedance by 5-9 fold compared to flat Pt and is compatible with the microfabrication technologies used to create flexible electrodes. These porous Pt electrodes show reduced thermal noise that matches theoretical predictions. In addition, we show that these electrodes can be implanted into rat cortex, record single unit activity, and be removed all without disrupting the integrity of the coating. We also demonstrate that the shape of the electrode (in addition to the surface area) has a significant effect on the electrode impedance when the feature sizes are on the order of tens of microns. Overall, porous Pt represents a promising method for manufacturing low-impedance electrodes that can be seamlessly integrated into existing processes for producing flexible neural probes.

Animal behavior is highly structured. Yet, structured behavioral patterns - or statistical ethograms - are not immediately apparent from the full spatiotemporal data that behavioral scientists usually collect. Here, we introduce a framework to characterize quantitatively rodent behavior during spatial (e.g., maze) navigation, in terms of movement building blocks or motor primitives. The hypothesis underlying this approach is that rodent behavior is characterized by a small number of motor primitives, which are combined over time to produce open-ended movements. We introduce a machine learning methodology - dictionary learning - which permits extracting motor primitives from rodent position and velocity data collected during spatial navigation and use them to both reconstruct past trajectories and predict novel ones. Three main results validate our approach. First, our method reconstructs rodent behavioral trajectories robustly from incomplete data, outperforming approaches based on standard dimensionality reduction methods, such as principal component analysis. Second, the motor primitives extracted during one experimental session generalize and afford the accurate reconstruction of rodent behavior across successive experimental sessions in the same or in modified mazes. Third, the number of motor primitives that our method associates to each maze correlates with independent measures of maze complexity, hence showing that the motor primitives formalism is sensitive to essential aspects of task structure. The framework introduced here can be used by behavioral scientists and neuroscientists as an aid for behavioral and neural data analysis. Indeed, the extracted motor primitives enable the quantitative characterization of the complexity and similarity between different mazes and behavioral patterns across multiple trials (i.e., habit formation). We exemplify some uses of the method to control for confounding effects (e.g., of maze complexity on behavior and reward collection), analyze habitual or stereotyped behavior, classify or predict behavioral choices as well as place and grid cell displacement in new mazes.