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Isabelle Durieu
Author with expertise in Therapeutic Advances in Cystic Fibrosis Research
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Comparison of 3 and 6 Months of Oral Anticoagulant Therapy After a First Episode of Proximal Deep Vein Thrombosis or Pulmonary Embolism and Comparison of 6 and 12 Weeks of Therapy After Isolated Calf Deep Vein Thrombosis

L Pinède et al.May 22, 2001
Background —The optimal duration of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism remains controversial. Methods and Results —We performed an open-label, randomized trial comparing a short oral anticoagulant course (3 months for proximal deep vein thrombosis [P-DVT] and/or pulmonary embolism [PE]; 6 weeks for isolated calf DVT [C-DVT]) with a long course of therapy (6 months for P-DVT/PE; 12 weeks for C-DVT). The outcome events were recurrences and major, minor, or fatal bleeding complications. A total of 736 patients were enrolled. There were 23 recurrences of venous thromboembolism in the short treatment group (6.4%) and 26 in the long treatment group (7.4%); the 2 treatment regimens had an equivalent effect. For the hemorrhage end point, the difference between the short and the long treatment groups was not significant: 15.5% versus 18.4% for all events ( P =0.302), 1.7% versus 2.8% ( P =0.291) for major events, and 13.9% versus 15.3% for minor bleeding. Subgroup analysis demonstrated that the rate of recurrence was lower for C-DVT than for P-DVT or PE. Conclusions —After isolated C-DVT, 6 weeks of oral anticoagulation is sufficient. For P-DVT or PE, we demonstrated an equivalence between 3 and 6 months of anticoagulant therapy. For patients with temporary risk factors who have a low risk of recurrence, 3 months of treatment seems to be sufficient. For patients with idiopathic venous thromboembolism or permanent risk factors who have a high risk of recurrence, other trials are necessary to assess prolonged therapy beyond 6 months.
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Adult-Onset Still Disease

Mathieu Gerfaud‐Valentin et al.Mar 1, 2014
We conducted a retrospective observational study to describe a cohort and identify the prognostic factors in adult-onset Still disease (AOSD). Patients enrolled in this retrospective chart review fulfilled either Yamaguchi or Fautrel criteria. Candidate variables were analyzed with logistic unadjusted and adjusted regression models. Fifty-seven patients were seen in the internal medicine (75%) and rheumatology (25%) departments over a mean period of 8.4 years. The median time to diagnosis was 4 months. The course of AOSD was monocyclic in 17 patients, polycyclic in 25, and chronic in 15. The assessment of glycosylated ferritin (GF) in 37 patients was correlated with early diagnosis. Nine 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography (18FDG-PET) scans identified the lymph nodes and glands as the main sites of hypermetabolism. Complications were frequent (n = 19), including reactive hemophagocytic syndrome (n = 8). None of the 3 deaths could be attributed to AOSD. Corticosteroid dependence, as predicted by a low GF level, occurred in 23 patients (45%). A quarter of the patients received tumor necrosis factor-α blockers or anakinra with good tolerance. Fever >39.5°C was predictive of monocyclic AOSD, while arthritis and thrombocytopenia were associated with chronic and complicated AOSD, respectively. The youngest patients had the highest risks of resistance to first-line treatments. AOSD remains difficult to diagnose. Mortality is low despite frequent complications. GF and 18FDG-PET scans were of value in the diagnostic approach. The condition in highly symptomatic patients evolved to systemic AOSD, whereas more progressive patterns with arthritis predicted chronic AOSD.
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Rapid Improvement after Starting Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis and Advanced Pulmonary Disease

Pierre‐Régis Burgel et al.Feb 18, 2021
Rationale: Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor is a CFTR (cystic fibrosis [CF] transmembrane conductance regulator) modulator combination, developed for patients with CF with at least one Phe508del mutation. Objectives: To evaluate the effects of elexacaftor-tezacaftor- ivacaftor in patients with CF and advanced respiratory disease. Methods: A prospective observational study, including all patients aged ⩾12 years and with a percent-predicted FEV1 (ppFEV1) <40 who initiated elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor from December 2019 to August 2020 in France was conducted. Clinical characteristics were collected at initiation and at 1 and 3 months. Safety and effectiveness were evaluated by September 2020. National-level transplantation and mortality figures for 2020 were obtained from the French CF and transplant centers and registries. Measurements and Main Results: Elexacaftor-tezacaftor- ivacaftor was initiated in 245 patients with a median (interquartile range) ppFEV1 = 29 (24-34). The mean (95% confidence interval) absolute increase in the ppFEV1 was +15.1 (+13.8 to +16.4; P < 0.0001), and the mean (95% confidence interval) in weight was +4.2 kg (+3.9 to +4.6; P < 0.0001). The number of patients requiring long-term oxygen, noninvasive ventilation, and/or enteral tube feeding decreased by 50%, 30%, and 50%, respectively (P < 0.01). Although 16 patients were on the transplant waiting list and 37 were undergoing transplantation evaluation at treatment initiation, only 2 received a transplant, and 1 died. By September 2020, only five patients were still on the transplantation path. Compared with the previous 2 years, a twofold decrease in the number of lung transplantations in patients with CF was observed in 2020, whereas the number of deaths without transplantation remained stable. Conclusions: In patients with advanced disease, elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor is associated with rapid clinical improvement, often leading to the indication for lung transplantation being suspended.
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Beyond Kaftrio : mechanistic insights to maximize N1303K-CFTR rescue

Iwona Pranke et al.Mar 3, 2024
Abstract Introduction N1303K is the fourth most frequent Cystic Fibrosis (CF) causing mutation. People with CF (pwCF) clinical status can be improved by Elexacaftor(ELX)/Tezacaftor(TEZ)/Ivacaftor (ETI) combotherapy. We investigated the mechanism underlying N1303K-CFTR rescue. Methods N1303K-CFTR expression and maturation was evaluated by Western Blot in cell lines and Human Nasal Epithelial Primary Cells (HNECs). Cell surface expression was studied by nanoluciferase complementation assay and TurboID proximity labeling. Functional rescue was tested in vitro by YFP-Based Assay and Short Circuit Current. Results Correction by ELX/TEZ increases N1303K-CFTR amounts, but not its maturation in CFTR-expressing HEK and 16HBEge cell lines and in HNECs. In control conditions, N1303K-CFTR is more distributed at the cell surface and significantly more surface partners are identified in the N1303K-CFTR interactome as compared to F508del-CFTR in HEK cells. ELX/TEZ induces a global stabilization of N1303K-CFTR without favoring its plasma membrane relocation in contrast to F508del-CFTR which is redistributed to the membrane. ETI increases N1303K-CFTR activity in HNECs and can be increased by API co-potentiation with a predicted increase in Forced Expiratory Volume in 1 second (ppFEV 1 ) by respectively 13(2)% and 18%(3). This is consistent with a gain in ppFEV1 reported in pwCF carrying the N1303K mutation and additional improvement by API in a patient. Conclusion These results support the expansion of ETI approval to N1303K mutation but highlight different mechanisms of action than for F508del.
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Évolution de l’activité des services de médecine interne des hospices civils de Lyon entre 2018 et 2022

N. Grienay et al.Jun 1, 2024
Les avancées dans le diagnostic et les traitements des pathologies immunologiques et inflammatoires ont fait évoluer la prise en charge des malades vers un parcours majoritairement ambulatoire. Les unités d'hospitalisation complète de médecine interne des centres hospitaliers généraux et universitaires accueillent ainsi principalement des patients dans un cadre non programmé, en provenance des services d'urgence ou de la médecine de ville. La variété des diagnostics est très importante. Ce travail analyse l'évolution de l'activité des trois services de médecine interne des hospices civils de Lyon (HCL, groupement hospitalier Centre, Nord et Sud) entre 2018 et 2022, période stable sur le plan de la configuration des services et des équipes médicales malgré l'épidémie de COVID-19. Analyse de tous les résumés d'unité médicale (RUM) d'hospitalisation complète et d'hôpital de jour de 2018 à 2022 des trois services de médecine interne des HCL réalisés par le PMSI. Sont rapportés le type de prise en charge, l'évolution de la durée moyenne de séjour (DMS), le parcours de soins et les caractéristiques des patients stratifiés par niveau de sévérité. Les trois services ont vu augmenter leur activité globale et celle de leur hôpital de jour (virage ambulatoire net à partir de 2018) tandis que le nombre de séjours d'hospitalisation complète restait stable. Les diagnostics pneumologiques représentaient le domaine d'activité le plus fréquent (18–27 %) et ceci sans changement depuis 2018. Les quatre domaines d'activité les plus fréquents pour chacun des trois services représentaient seulement la moitié des séjours avec un case mix très étendu. Outre la pneumologie, les diagnostics pour lesquels les patients étaient les plus fréquemment hospitalisées correspondaient à l'hématologie, la gastro-entérologie (pour deux sites) et la neurologie (pour un site). L'analyse des parcours montrait une admission via les unités d'urgence pour plus de la moitié des séjours (jusqu'à 66,3 %), un taux de décès en hospitalisation multiplié par deux sur la durée d'étude (entre 2,1 et 4 % selon les sites), et une augmentation des sorties vers les services de Soins Médicaux et Réadaptation (SMR, jusqu'à 11,2 %). L'analyse des caractéristiques des patients retrouvait une augmentation : de la précarité (jusqu'à 20,7 %), de l'âge moyen (68 ans, sur deux services), du score de Charlson indépendamment de l'âge (dans deux des trois services) et du pourcentage de séjours de sévérité 3 et 4 (29,6 et 12,1 %). Ceci s'associait à une augmentation globale des durées moyennes de séjour (+1,6 jours) dans les trois services, plus marquée pour les patients orientés ensuite en SMR (jusqu'à 8,7 jours) sur les quatre années d'étude. Cette analyse d'activité confirme la très grande polyvalence du recrutement de la médecine interne y compris en CHU. Sous réserve d'une analyse réalisée uniquement à partir du codage PMSI entre 2018 et 2022, l'activité des trois services de médecine interne lyonnais montre des durées de séjour plus longues en hospitalisation pour des patients plus âgés, présentant davantage de comorbidités et des profils de sévérité plus élevés, comme en atteste également l'augmentation du nombre de décès et du recours aux unités d'aval en SMR persistant après l'épidémie de COVID-19. L'analyse montre également une bascule des séjours programmés vers l'hospitalisation de jour. Cette évolution d'activité confirme la place essentielle de la médecine interne dans le système hospitalier, ainsi que son adaptabilité au vieillissement et à l'augmentation des comorbidités de la population comme l'a souligné la conférence de concertation de notre discipline. Elle montre également l'importance de renforcer les ressources humaines médicales et paramédicales, et de revoir la fluidité des parcours d'aval pour des patients plus sévères.
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Effet de la trithérapie modulatrice du CFTR sur le métabolisme du fer et l’inflammation systémique dans la mucoviscidose

Hervé Lobbes et al.Jun 1, 2024
La carence en fer est très fréquente chez les patients souffrant de mucoviscidose, avec une prévalence estimée entre 19 et 83 %, bien supérieure à la population générale [1]. Dans cette population particulière, la carence en fer est d'origine multifactorielle : malabsorption de micronutriments, pertes de fer par les crachats en contexte de colonisation à Pseudomonas aeruginosa et inflammation systémique responsable d'une augmentation de l'hepcidine bloquant l'absorption du fer alimentaire et limitant sa biodisponibilité [2]. La trithérapie corrigeant l'expression du CFTR (elexacaftor, tezacaftor et ivacaftor) a démontré un intérêt majeur dans l'amélioration de la fonction respiratoire, la diminution des exacerbations infectieuses pulmonaires et l'amélioration du statut nutritionnel. Cependant, l'effet de ce traitement sur le métabolisme du fer reste peu étudié [3] Nous avons conduit une étude bicentrique au sein de deux centres de références adultes pour la mucoviscidose. Au cours d'un suivi prospectif standardisé étaient évalué : le statut nutritionnel, les épreuves fonctionnelles respiratoires, les paramètres biologiques évaluant le statut inflammatoire, les stocks en fer et la colonisation à Pseudomonas aeruginosa. Nous avons inclus tous les patients majeurs débutant une trithérapie modulatrice du CFTR entre le 1er janvier 2021 et le 31 janvier 2023. Les critères d'exclusion étaient : une exacerbation respiratoire à l'initiation du traitement ou lors de la visite de suivi à un an, l'introduction d'un traitement par fer au cours du suivi, la survenue d'une greffe d'organe au cours du suivi et l'arrêt précoce des modulateurs du CFTR avant l'évaluation à un an. Le critère de jugement principal était la variation de la prévalence de la carence en fer après un an de trithérapie modulatrice du CFTR. La carence en fer était définie par une ferritine ≤ 20 (femme) ou 30 (homme) μg/L ou ≤ 100 μg/L en cas d'inflammation (CRP ≥ 10 mg/L) ou une saturation de la transferrine ≤ 16 %. Parmi les 278 patients évalués à l'initiation de la trithérapie, 262 étaient éligibles. 220 patients (87 femmes, âge médian 29 ans) ont été inclus dans l'analyse. Les principales raisons de non-inclusion étaient : l'absence de bilan martial à l'initiation de la trithérapie (n = 10) ou à la visite à 1 an (n = 16), l'introduction d'un traitement par fer durant le suivi (n = 9) et un suivi < 1 an (n = 17). À l'inclusion, la prévalence de la carence en fer était élevée (58 %), significativement plus fréquente chez les femmes (78 vs 44 %, p < 0,001). Après un an de traitement par trithérapie, la ferritine augmentait significativement (médiane 53 μg/L [30,3 ; 97,8] versus 46 μg/L [26,5 ; 85,5] à l'inclusion, p = 0,002). La prévalence de la carence en fer diminuait significativement dans la cohorte (31 % versus 58 %, p = 0,001). En analyse par genre, la diminution n'était significative que chez les femmes (44 vs 78 %, p = 0,03). 75/127 sujets carencés à l'initiation de la trithérapie normalisaient leurs stocks en fer après un an de traitement. Les paramètres significativement associés au changement de statut martial étaient l'augmentation du VEMS ((2,7 ± 1 à 3,3 ± 1,2L, p < 0,001), de l'indice de masse corporelle (20,8 ± 4,2 à 21,7 ± 4,6 kg/m2, p < 0,001) et la diminution du syndrome inflammatoire (protéine C réactive : 12,5 ± 23,8 à 2,9 ± 6,7 mg/L, p < 0,001). Seuls 17 patients avec des stocks en fer normaux à l'inclusion deviennent carencés à 1 an de trithérapie : les facteurs associés à l'apparition d'une carence en fer étaient le sexe masculin, un âge plus faible (p = 0,03) et une inflammation moins marquée à l'incusion (p < 0,001). La disparition de la colonisation bronchique à Pseudomonas aeruginosa n'était pas associée significativement aux variations de stocks en fer sous traitement. La trithérapie modulatrice du CFTR est associée à une amélioration du métabolisme martial chez les patients atteints de mucoviscidose. L'amélioration des paramètres nutritionnels et des performances respiratoires ainsi que la correction de l'inflammation sont associées à une normalisation des stocks en fer, illustrant la physiopathologie complexe de la carence martiale dans cette population.
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