NF-κB regulates the expression of a large number of target genes involved in the immune and inflammatory response, apoptosis, cell proliferation, differentiation and survival. In this study, we identified SIRT2 as a deacetylase of the transcription factor p65. SIRT2 is a member of the family of sirtuins, which are NAD+-dependent deacetylases involved in several cellular processes. SIRT2 interacts with p65 in the cytoplasm and deacetylates p65 in vitro and in vivo at Lys310. Moreover, p65 is hyperacetylated at Lys310 in Sirt2−/− cells after TNFα stimulation, which results in the increase in expression of a subset of p65 acetylation-dependent target genes. Our work provides evidence that p65 is deacetylated by SIRT2 in the cytoplasm to regulate the expression of specific NF-κB-dependent genes.

SUMMARY The meninges of the brain are an important component of neuroinflammatory response. Diverse immune cells move from the calvaria marrow into the dura mater via recently discovered skull-meninges connections (SMCs). However, how the calvaria bone marrow is different from the other bones and whether and how it contributes to human diseases remain unknown. Using multi-omics approaches and whole mouse transparency we reveal that bone marrow cells are highly heterogeneous across the mouse body. The calvaria harbors the most distinct molecular signature with hundreds of differentially expressed genes and proteins. Acute brain injury induces skull-specific alterations including increased calvaria cell numbers. Moreover, TSPO-positron-emission-tomography imaging of stroke, multiple sclerosis and neurodegenerative disease patients demonstrate disease-associated uptake patterns in the human skull, mirroring the underlying brain inflammation. Our study indicates that the calvaria is more than a physical barrier, and its immune cells may present new ways to control brain pathologies. Graphical Abstract Highlights Bone marrow across the mouse body display heterogeneity in their molecular profile Calvaria cells have a distinct profile that is relevant to brain pathologies Brain native proteins are identified in calvaria in pathological states TSPO-PET imaging of the human skull can be a proxy of neuroinflammation in the brain Supplementary Videos can be seen at: http://discotechnologies.org/Calvaria/

Pancreas is a vital organ composed of exocrine and endocrine cells that aid digestion of food and regulate blood glucose levels. Perturbations in the function of pancreatic cells leads to the development of life-burdening and/or threatening diseases such as diabetes and pancreatic cancer. Thus, it is critical to understand the molecular check-points that maintain normal pancreas physiology. MicroRNAs (miRNAs) are small non-coding RNAs involved in regulating gene expression in normal and diseased tissues. Several miRNAs have tissue-specific patterns consistent with crucial functions in many biological processes. Yet, there is limited knowledge about the role of pancreas-specific miRNAs in pancreatic pathologies. Here, we report that miR-216a is a conserved, pancreas-specific miRNA that is expressed in both endocrine and exocrine cells. Deletion of miR-216a in mice leads to reduced β-cell mass and a reduction in islet size under both chow and high-fat diet feeding conditions. We show that inhibition of miR-216a increases apoptosis and decreases cell proliferation in β- and exocrine cells. Smad7 is upregulated in miR-216a deficient islets and cell cycle and proliferation are among the most significantly regulated biological processes in miR-216 knockout pancreata. Re-introduction of miR-216a in the pancreatic cancer line, PANC-1, increases cell migration more than 2-fold. In vivo, deletion of miR-216a in the pancreatic cancer prone mouse line KrasG12D;Ptf1aCreER inhibits the propensity of pancreatic cancer precursor lesions. Our study identifies miR-216a as an important pancreas-specific miRNA which may have implications for both diabetes and pancreatic cancer.

Summary Intermittent fasting (IF) is a nutritional lifestyle intervention with broad metabolic benefits, but whether the impact of IF depends on the individual’s age is unclear. Here, we investigated the effects of IF on systemic metabolism and pancreatic islet function in old, middle-aged, and young mice. Short-term IF improved glucose homeostasis across all age groups, without altering islet function and morphology. In contrast, while chronic IF was beneficial for adult mice, it resulted in impaired β-cell function in the young. Using scRNAseq, we delineated that the β-cell maturation and function score were reduced in young mice. In human islets, a similar pattern was observed in Type 1 (T1D), but not in Type 2 diabetes (T2D), suggesting that the impact of chronic IF in adolescence is linked to the development of β-cell dysfunction. Our study suggests considering the duration of IF in younger people, as it may enhance rather than reduce diabetes outcomes. Graphical abstract Long-term IF impairs β-cell function in adolescent mice. IF-induced impaired β-cell function is associated with impaired proliferative capacity and lower levels of mature cells. IF-induced impaired β-cell function is associated with a transcriptional change highly conserved in type 1-, but not type 2 diabetes.