Abstract Being a morning person is a behavioural indicator of a person’s underlying circadian rhythm. Using genome-wide data from 697,828 UK Biobank and 23andMe participants we increase the number of genetic loci associated with being a morning person from 24 to 351. Using data from 85,760 individuals with activity-monitor derived measures of sleep timing we find that the chronotype loci associate with sleep timing: the mean sleep timing of the 5% of individuals carrying the most morningness alleles is 25 min earlier than the 5% carrying the fewest. The loci are enriched for genes involved in circadian regulation, cAMP, glutamate and insulin signalling pathways, and those expressed in the retina, hindbrain, hypothalamus, and pituitary. Using Mendelian Randomisation, we show that being a morning person is causally associated with better mental health but does not affect BMI or risk of Type 2 diabetes. This study offers insights into circadian biology and its links to disease in humans.

BackgroundIgA nephropathy (IgAN) is the commonest glomerulonephritis worldwide. Its prevalence is difficult to estimate, as people with mild disease do not commonly receive a biopsy diagnosis. We aimed to generate an IgA nephropathy genetic risk score (IgAN-GRS) and estimate the proportion of people with hematuria who had IgAN in the UK Biobank (UKBB).MethodsWe calculated an IgAN-GRS using 14 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) drawn from the largest European Genome-Wide Association Study (GWAS) and validated the IgAN-GRS in 464 biopsy-proven IgAN European cases from the UK Glomerulonephritis DNA Bank (UKGDB) and in 379,767 Europeans in the UKBB. We used the mean of IgAN-GRS to calculate the proportion of potential IgAN in 14,181 with hematuria and other nonspecific renal phenotypes from 379,767 Europeans in the UKBB.ResultsThe IgAN-GRS was higher in the IgAN cohort (4.30; 95% confidence interval [95% CI: 4.23–4.38) than in controls (3.98; 3.97–3.98; P < 0.0001). The mean GRS in UKBB participants with hematuria (n = 12,858) was higher (4.04; 4.02–4.06) than UKBB controls (3.98; 3.97–3.98; P < 0.0001) and higher in those with hematuria, hypertension, and microalbuminuria (n = 1323) (4.07; 4.02–4.13) versus (3.98; 3.97–3.98; P = 0.0003). Using the difference in these means, we estimated that IgAN accounted for 19% of noncancer hematuria and 28% with hematuria, hypertension, and microalbuminuria in UKBB.ConclusionsWe used an IgAN-GRS to estimate the prevalence of IgAN contributing to common phenotypes that are not always biopsied. The noninvasive use of polygenic risk in this setting may have further utility to identify likely etiology of nonspecific renal phenotypes in large population cohorts. IgA nephropathy (IgAN) is the commonest glomerulonephritis worldwide. Its prevalence is difficult to estimate, as people with mild disease do not commonly receive a biopsy diagnosis. We aimed to generate an IgA nephropathy genetic risk score (IgAN-GRS) and estimate the proportion of people with hematuria who had IgAN in the UK Biobank (UKBB). We calculated an IgAN-GRS using 14 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) drawn from the largest European Genome-Wide Association Study (GWAS) and validated the IgAN-GRS in 464 biopsy-proven IgAN European cases from the UK Glomerulonephritis DNA Bank (UKGDB) and in 379,767 Europeans in the UKBB. We used the mean of IgAN-GRS to calculate the proportion of potential IgAN in 14,181 with hematuria and other nonspecific renal phenotypes from 379,767 Europeans in the UKBB. The IgAN-GRS was higher in the IgAN cohort (4.30; 95% confidence interval [95% CI: 4.23–4.38) than in controls (3.98; 3.97–3.98; P < 0.0001). The mean GRS in UKBB participants with hematuria (n = 12,858) was higher (4.04; 4.02–4.06) than UKBB controls (3.98; 3.97–3.98; P < 0.0001) and higher in those with hematuria, hypertension, and microalbuminuria (n = 1323) (4.07; 4.02–4.13) versus (3.98; 3.97–3.98; P = 0.0003). Using the difference in these means, we estimated that IgAN accounted for 19% of noncancer hematuria and 28% with hematuria, hypertension, and microalbuminuria in UKBB. We used an IgAN-GRS to estimate the prevalence of IgAN contributing to common phenotypes that are not always biopsied. The noninvasive use of polygenic risk in this setting may have further utility to identify likely etiology of nonspecific renal phenotypes in large population cohorts.

Comprehensive molecular and cellular phenotyping of human islets can enable deep mechanistic insights for diabetes research. We established the Human Islet Data Analysis and Sharing (HI-DAS) consortium to advance goals in accessibility, usability, and integration of data from human islets isolated from donors with and without diabetes at the Alberta Diabetes Institute (ADI) IsletCore. Here we introduce HumanIslets.com, an open resource for the research community. This platform, which presently includes data on 547 human islet donors, allows users to access linked datasets describing molecular profiles, islet function and donor phenotypes, and to perform various statistical and functional analyses at the donor, islet and single-cell levels. As an example of the analytic capacity of this resource we show a dissociation between cell culture effects on transcript and protein expression, and an approach to correct for exocrine contamination found in hand-picked islets. Finally, we provide an example workflow and visualization that highlights links between type 2 diabetes status, SERCA3b Ca

Using data from 697,828 research participants from 23andMe and UK Biobank, we identified 351 loci associated with being a morning person, a behavioural indicator of a person's underlying circadian rhythm. These loci were validated in 85,760 individuals with activity-monitor derived measures of sleep timing: the mean sleep timing of the 5% of individuals carrying the most "morningness" alleles was 25.1 minutes (95% CI: 22.5, 27.6) earlier than the 5% carrying the fewest. The loci were enriched for genes involved in circadian rhythm and insulin pathways, and those expressed in the retina, hindbrain, hypothalamus, and pituitary (all FDR<1%). We provide some evidence that being a morning person was causally associated with reduced risk of schizophrenia (OR: 0.89; 95% CI: 0.82, 0.96), depression (OR: 0.94; 95% CI: 0.91, 0.98) and a lower age at last childbirth in women (β: -0.046 years; 95% CI: -0.067, -0.025), but was not associated with BMI (β: -4.6x10-4; 95% CI: -0.044, 0.043) or type 2 diabetes (OR: 1.00; 95% CI: 0.91, 1.1). This study offers new insights into the biology of circadian rhythms and disease links in humans.

Sleep is an essential human function but its regulation is poorly understood. Identifying genetic variants associated with quality, quantity and timing of sleep will provide biological insights into the regulation of sleep and potential links with disease. Using accelerometer data from 85,670 individuals in the UK Biobank, we performed a genome-wide association study of 8 accelerometer-derived sleep traits. We identified 47 genetic associations across the sleep traits (P<5x10-8) and replicated our findings in 5,819 individuals from 3 independent studies. These included 10 novel associations for sleep duration and 26 for sleep quality. Most newly identified variants were associated with a single sleep trait, but variants previously associated with restless legs syndrome were observed to be associated with multiple sleep traits. As a group, sleep quality loci were enriched for serotonin processing genes and all sleep traits were enriched for cerebellar-expressed genes. These findings provide new biological insights into sleep characteristics.

Human regulatory T cells (Treg) suppress other immune cells. Their dysfunction contributes to the pathophysiology of autoimmune diseases, including type 1 diabetes (T1D). Infusion of Tregs is being clinically evaluated as a novel way to prevent or treat T1D. Genetic modification of Tregs, most notably through the introduction of a chimeric antigen receptor (CAR) targeting Tregs to pancreatic islets, may improve their efficacy. We evaluated CAR targeting of human Tregs to monocytes, a human β cell line and human islet β cells in vitro . Targeting of HLA-A2-CAR (A2-CAR) bulk Tregs to HLA-A2 + cells resulted in dichotomous cytotoxic killing of human monocytes and islet β cells. In exploring subsets and mechanisms that may explain this pattern, we found that CD39 expression segregated CAR Treg cytotoxicity. CAR Tregs from individuals with more CD39 low/- Tregs and from individuals with genetic polymorphism associated with lower CD39 expression (rs10748643) had more cytotoxicity. Isolated CD39 − CAR Tregs had elevated granzyme B expression and cytotoxicity compared to the CD39 + CAR Treg subset. Genetic overexpression of CD39 in CD39 low CAR Tregs reduced their cytotoxicity. Importantly, β cells upregulated protein surface expression of PD-L1 and PD-L2 in response to A2-CAR Tregs. Blockade of PD-L1/PD-L2 increased β cell death in A2-CAR Treg co-cultures suggesting that the PD-1/PD-L1 pathway is important in protecting islet β cells in the setting of CAR immunotherapy. In summary, introduction of CAR can enhance biological differences in subsets of Tregs. CD39 + Tregs represent a safer choice for CAR Treg therapies targeting tissues for tolerance induction.

Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21) is a hormone that induces weight loss in model organisms. These findings have led to trials in humans of FGF21 analogues with some showing weight loss and lipid lowering effects. Recent genetic studies have shown that a common allele in the FGF21 gene alters the balance of macronutrients consumed but there was little evidence of an effect on metabolic traits. We studied a common FGF21 allele (A:rs838133) in 451,099 people from the UK Biobank study. We replicated the association between the A allele and higher percentage carbohydrate intake. We then showed that this allele is more strongly associated with body fat distribution, with less fat in the lower body, and higher blood pressure, than it is with BMI, where there is only nominal evidence of an effect. These human phenotypes of naturally occurring variation in the FGF21 gene will inform decisions about FGF21's therapeutic potential.