The human gut microbiome is comprised of densely colonizing microorganisms including bacteriophages, which are in dynamic interaction with each other and the mammalian host. To address how bacteriophages impact bacterial communities in the gut, we investigated the dynamic effects of phages on a model microbiome. Gnotobiotic mice were colonized with defined human gut commensal bacteria and subjected to predation by cognate lytic phages. We found that phage predation not only directly impacts susceptible bacteria but also leads to cascading effects on other bacterial species via interbacterial interactions. Metabolomic profiling revealed that shifts in the microbiome caused by phage predation have a direct consequence on the gut metabolome. Our work provides insight into the ecological importance of phages as modulators of bacterial colonization, and it additionally suggests the potential impact of gut phages on the mammalian host with implications for their therapeutic use to precisely modulate the microbiome.

Significance Large-scale biological network analyses often use concepts used in social networks analysis (e.g. finding “communities,” “hubs,” etc.). However, mathematically advanced engineering concepts have only been applied to analyze small and well-characterized networks so far in biology. Here, we applied a sophisticated engineering tool, from control theory, to analyze a large-scale directed human protein–protein interaction network. Our analysis revealed that the proteins that are indispensable, from a network controllability perspective, are also commonly targeted by disease-causing mutations and human viruses or have been identified as drug targets. Furthermore, we used the controllability analysis to prioritize novel cancer genes from cancer genomic datasets. Altogether, we demonstrated an application of network controllability analysis to identify new disease genes and drug targets.

Abstract In nature, microbes interact antagonistically, neutrally or beneficially. To shed light on the effects of positive interactions in microbial consortia we introduced metabolic dependencies and metabolite overproduction into four bacterial species. While antagonistic interactions govern the wildtype consortium behavior, the genetic modifications alleviated antagonistic interactions and resulted in beneficial interactions. Engineered cross-feeding increased population evenness, a component of ecological diversity, in different environments including in a more complex gnotobiotic mouse gut environment. Our findings suggest that metabolite cross-feeding could be used as a tool for intentionally shaping microbial consortia in complex environments. Importance Microbial communities are ubiquitous in nature. Bacterial consortia live in and on our body and in our environment and more recently, biotechnology is applying microbial consortia for bioproduction. As part of our body, bacterial consortia influence us in health and disease. Microbial consortia function is determined by its composition, which in turn is driven by the interactions between species. Further understanding of microbial interactions will help us deciphering how consortia function in complex environments and may enable us to modify microbial consortia for health and environmental benefits.

Abstract Dynamical systems models are a powerful tool for analyzing interactions, stability, resilience, and other key properties in biomedically important microbial ecosystems, such as the gut microbiome. Challenges to modeling and inference in this setting include the large number of species present, and data sparsity/noise characteristics. Here, we introduce a Bayesian statistical method, the Microbial Dynamical Systems Inference Engine 2 (MDSINE2), which infers compact and interpretable ecosystems-scale dynamical systems models from microbiome time-series data. We model microbial dynamics as stochastic processes driven by inferred interaction modules, or groups of microbes with similar interaction structure and responses to perturbations. Additionally, we model the noise characteristics of sequencing and qPCR measurements to provide uncertainty quantification for all outputs. To evaluate MDSINE2, and provide a benchmarking resource for the community, we generated the most densely sampled microbiome time-series to date, which consists of a cohort of mice that received fecal transplants from a human donor and were then subjected to dietary and antibiotic perturbations. Benchmarking on simulated and real data demonstrate that MDSINE2 significantly outperforms state-of-the-art methods, and moreover identifies interaction modules that shed new light on ecosystems-scale interactions in the gut microbiome. We provide MDSINE2 as an open-source Python package at: https://github.com/gerberlab/MDSINE2 .

The human gut microbiome is comprised of densely colonizing micro-organisms in dynamic interaction with each other and the host. While the bacterial component of the microbiome is under intense investigation, far less is known about how bacteriophages impact bacterial communities in the gut. We investigated the dynamic effects of phages on a model microbiome using gnotobiotic mice colonized by commensal bacteria that colonize the human infant gut, and found that phage predation not only directly impacts susceptible bacteria but also leads to cascading effects on other bacterial species via inter-bacterial interactions. Using metabolomic profiling, we also found that the shifts in the microbiome caused by phage predation have a direct consequence on the gut metabolome. Our work provides insight into the ecological importance of phages as modulators of bacterial colonization, and additionally suggests the potential impact of gut phages on the host with implications for the use of phages as therapeutic tools to rationally and precisely modulate the microbiome.

Understanding how gut microbial species determine their abundances is crucial in developing any microbiome-based therapy. Towards that end, we show that the compositions of our gut microbiota have characteristic and attractive steady states, and hence respond to perturbations in predictable ways. This is achieved by developing a new method to analyze the stability landscape of the human gut microbiome. In order to illustrate the efficacy of our method and its ecological interpretation in terms of asymptotic stability, this novel method is applied to various human cohorts, including large cross-sectional studies, long longitudinal studies with frequent sampling, and perturbation studies via fecal microbiota transplantation, antibiotic and probiotic treatments. These findings will facilitate future ecological modeling efforts in human microbiome research. Moreover, the method allows for the prediction of the compositional shift of the gut microbiome during the fecal microbiota transplantation process. This result holds promise for translational applications, such as, personalized donor selection when performing fecal microbiota transplantations.

Human gut microbiota is a very complex and dynamic ecosystem that plays a crucial role in our health and well-being. Inferring microbial community structure and dynamics directly from time-resolved metagenomics data is key to understanding the community ecology and predicting its temporal behavior. Many methods have been proposed to perform the inference. Yet, we point out that there are several pitfalls along the way, from uninformative temporal measurements to the compositional nature of the relative abundance data, focusing on highly abundant species by ignoring or grouping low-abundance species, and implicit assumptions in various regularization methods. These issues have to be seriously considered in ecological modeling of human gut microbiota.

ABSTRACT While fecal microbiota transplantation (FMT) has been shown to be effective in reversing gut dysbiosis, we lack an understanding for the fundamental processes underlying microbial engraftment in the mammalian gut. Here, we explored a murine gut colonization model leveraging natural inter-individual variations in gut microbiomes to elucidate the spatiotemporal dynamics of FMT. We identified a natural ‘super-donor’ consortium that universally engrafts into diverse recipients and resists reciprocal colonization. Temporal profiling of the gut microbiome showed an ordered succession of rapid engraftment by early colonizers within 72 hours followed by a slower emergence of late colonizers over 15-30 days. Moreover, engraftment was localized to distinct compartments of the gastrointestinal tract in a species-specific manner. Spatial metagenomic characterization suggested engraftment was mediated by simultaneous transfer of spatially co-localizing species from the super-donor consortia. These results offer a mechanism of super-donor colonization by which nutritional niches are expanded in a spatiotemporally- dependent manner.