A risk haplotype for type 2 diabetes is identified with four amino acid substitutions in SLC16A11, which is present at ∼50% frequency in Native American samples and ∼10% in east Asian samples, but is rare in European and African samples; SLC16A11 may alter hepatic lipid metabolism, causing an increase in triacylglycerol levels. Genome-wide association studies (GWASs) have discovered thousands of genetic variants associated with common disease. This study demonstrates the potential of a comparative approach, whereby analysis of genetic variation in diverse populations can identify disease risk alleles that are common in one population but rare in others, with the potential to illuminate pathophysiology, health disparities, and the population genetic origins of disease alleles. The SIGMA Type 2 Diabetes Genetics Consortium undertook a GWAS for propensity to type 2 diabetes in more than 8,000 samples in a Latin American population. They identified a risk haplotype, SLC16A11, with four amino acid substitutions in the solute carrier SLC16A11, which is present at about 50% frequency in Native American samples and 10% in East Asian, but rare in European and African samples. SLC16A11 appears to alter lipid metabolism, causing an increase in intracellular triacylglycerol levels. Intriguingly, the haplotype was introduced into the modern human population via admixture with Neanderthals. Performing genetic studies in multiple human populations can identify disease risk alleles that are common in one population but rare in others1, with the potential to illuminate pathophysiology, health disparities, and the population genetic origins of disease alleles. Here we analysed 9.2 million single nucleotide polymorphisms (SNPs) in each of 8,214 Mexicans and other Latin Americans: 3,848 with type 2 diabetes and 4,366 non-diabetic controls. In addition to replicating previous findings2,3,4, we identified a novel locus associated with type 2 diabetes at genome-wide significance spanning the solute carriers SLC16A11 and SLC16A13 (P = 3.9 × 10−13; odds ratio (OR) = 1.29). The association was stronger in younger, leaner people with type 2 diabetes, and replicated in independent samples (P = 1.1 × 10−4; OR = 1.20). The risk haplotype carries four amino acid substitutions, all in SLC16A11; it is present at ∼50% frequency in Native American samples and ∼10% in east Asian, but is rare in European and African samples. Analysis of an archaic genome sequence indicated that the risk haplotype introgressed into modern humans via admixture with Neanderthals. The SLC16A11 messenger RNA is expressed in liver, and V5-tagged SLC16A11 protein localizes to the endoplasmic reticulum. Expression of SLC16A11 in heterologous cells alters lipid metabolism, most notably causing an increase in intracellular triacylglycerol levels. Despite type 2 diabetes having been well studied by genome-wide association studies in other populations, analysis in Mexican and Latin American individuals identified SLC16A11 as a novel candidate gene for type 2 diabetes with a possible role in triacylglycerol metabolism.

Abstract Protein-coding genetic variants that strongly affect disease risk can provide important clues into disease pathogenesis. Here we report an exome sequence analysis of 20,791 type 2 diabetes (T2D) cases and 24,440 controls from five ancestries. We identify rare (minor allele frequency<0.5%) variant gene-level associations in (a) three genes at exome-wide significance, including a T2D-protective series of >30 SLC30A8 alleles, and (b) within 12 gene sets, including those corresponding to T2D drug targets ( p =6.1×10 −3 ) and candidate genes from knockout mice ( p =5.2×10 −3 ). Within our study, the strongest T2D rare variant gene-level signals explain at most 25% of the heritability of the strongest common single-variant signals, and the rare variant gene-level effect sizes we observe in established T2D drug targets will require 110K-180K sequenced cases to exceed exome-wide significance. To help prioritize genes using associations from current smaller sample sizes, we present a Bayesian framework to recalibrate association p -values as posterior probabilities of association, estimating that reaching p <0.05 ( p <0.005) in our study increases the odds of causal T2D association for a nonsynonymous variant by a factor of 1.8 (5.3). To help guide target or gene prioritization efforts, our data are freely available for analysis at www.type2diabetesgenetics.org .

Abstract Large-scale gene sequencing studies for complex traits have the potential to identify causal genes with therapeutic implications. We performed gene-based association testing of blood lipid levels with rare (minor allele frequency<1%) predicted damaging coding variation using sequence data from >170,000 individuals from multiple ancestries: 97,493 European, 30,025 South Asian, 16,507 African, 16,440 Hispanic/Latino, 10,420 East Asian, and 1,182 Samoan. We identified 35 genes associated with circulating lipid levels. Ten of these: ALB , SRSF2 , JAK2, CREB3L3 , TMEM136 , VARS , NR1H3 , PLA2G12A , PPARG and STAB1 have not been implicated for lipid levels using rare coding variation in population-based samples. We prioritize 32 genes identified in array-based genome-wide association study (GWAS) loci based on gene-based associations, of which three: EVI5, SH2B3 , and PLIN1 , had no prior evidence of rare coding variant associations. Most of the associated genes showed evidence of association in multiple ancestries. Also, we observed an enrichment of gene-based associations for low-density lipoprotein cholesterol drug target genes, and for genes closest to GWAS index single nucleotide polymorphisms (SNP). Our results demonstrate that gene-based associations can be beneficial for drug target development and provide evidence that the gene closest to the array-based GWAS index SNP is often the functional gene for blood lipid levels.

Abstract The study of mitochondrial DNA is a valuable tool to delve into the demographic history of human populations. Particularly in the Americas, five widespread Native American specific mitochondrial lineages have been identified. Here we included the complete mitogenome sequencing of 572 Indigenous individuals belonging to 60 populations spanning the Mexican territory. Our results show a great diversity of matrilineages widespread across the country, revealing shared mtDNA haplogroups in populations from distant regions. We identified all the five main Native American haplogroups clades, including 83 different subhaplogroups, from which nine are novel. The most frequent of the novel haplogroups was A2+64. A phylogenetic inference suggests that A2+64 comes from an ancestral maternal lineage that spread into the Caribbean islands. Additionally, a demographic reconstruction from whole mitogenomes showed an exponential increase in female Ne around 10 Ka ago in all the tested regions. All these findings suggest a genetic persistence through Mexico and possibly the Americas, in agreement with the model of the Mesoamerican-related expansion into the Caribbean and South America.