The regional distribution of white matter (WM) abnormalities in schizophrenia remains poorly understood, and reported disease effects on the brain vary widely between studies. In an effort to identify commonalities across studies, we perform what we believe is the first ever large-scale coordinated study of WM microstructural differences in schizophrenia. Our analysis consisted of 2359 healthy controls and 1963 schizophrenia patients from 29 independent international studies; we harmonized the processing and statistical analyses of diffusion tensor imaging (DTI) data across sites and meta-analyzed effects across studies. Significant reductions in fractional anisotropy (FA) in schizophrenia patients were widespread, and detected in 20 of 25 regions of interest within a WM skeleton representing all major WM fasciculi. Effect sizes varied by region, peaking at (d=0.42) for the entire WM skeleton, driven more by peripheral areas as opposed to the core WM where regions of interest were defined. The anterior corona radiata (d=0.40) and corpus callosum (d=0.39), specifically its body (d=0.39) and genu (d=0.37), showed greatest effects. Significant decreases, to lesser degrees, were observed in almost all regions analyzed. Larger effect sizes were observed for FA than diffusivity measures; significantly higher mean and radial diffusivity was observed for schizophrenia patients compared with controls. No significant effects of age at onset of schizophrenia or medication dosage were detected. As the largest coordinated analysis of WM differences in a psychiatric disorder to date, the present study provides a robust profile of widespread WM abnormalities in schizophrenia patients worldwide. Interactive three-dimensional visualization of the results is available at www.enigma-viewer.org .

Although brain changes in schizophrenia have been proposed to mirror those found with advancing age, the trajectory of gray matter and white matter changes during the disease course remains unclear. The authors sought to measure whether these changes in individuals with schizophrenia remain stable, are accelerated, or are diminished with age.Gray matter volume and fractional anisotropy were mapped in 326 individuals diagnosed with schizophrenia or schizoaffective disorder and in 197 healthy comparison subjects aged 20-65 years. Polynomial regression was used to model the influence of age on gray matter volume and fractional anisotropy at a whole-brain and voxel level. Between-group differences in gray matter volume and fractional anisotropy were regionally localized across the lifespan using permutation testing and cluster-based inference.Significant loss of gray matter volume was evident in schizophrenia, progressively worsening with age to a maximal loss of 8% in the seventh decade of life. The inferred rate of gray matter volume loss was significantly accelerated in schizophrenia up to middle age and plateaued thereafter. In contrast, significant reductions in fractional anisotropy emerged in schizophrenia only after age 35, and the rate of fractional anisotropy deterioration with age was constant and best modeled with a straight line. The slope of this line was 60% steeper in schizophrenia relative to comparison subjects, indicating a significantly faster rate of white matter deterioration with age. The rates of reduction of gray matter volume and fractional anisotropy were significantly faster in males than in females, but an interaction between sex and diagnosis was not evident.The findings suggest that schizophrenia is characterized by an initial, rapid rate of gray matter loss that slows in middle life, followed by the emergence of a deficit in white matter that progressively worsens with age at a constant rate.

BACKGROUND: The heterogeneity of schizophrenia has defied efforts to derive reproducible and definitive anatomical maps of structural brain changes associated with the disorder. We aimed to map deviations from normative ranges of brain structure for individual patients and evaluate whether the loci of individual deviations recapitulated group-average brain maps of schizophrenia pathology. METHODS: For each of 48 white matter tracts and 68 cortical regions, normative percentiles of variation in fractional anisotropy (FA) and cortical thickness (CT) were established using diffusion-weighted and structural MRI from healthy adults (n=195). Individuals with schizophrenia (n=322) were classified as either within the normative range for healthy individuals of the same age and sex (5-95% percentiles), infra-normal (<5% percentile) or supra-normal (>95% percentile). Repeating this classification for each tract and region yielded a deviation map for each individual. RESULTS: Compared to the healthy comparison group, the schizophrenia group showed widespread reductions in FA and CT, involving virtually all white matter tracts and cortical regions. Paradoxically, however, no more than 15-20% of patients deviated from the normative range for any single tract or region, whereas 79% of patients showed infra-normal deviations for at least one locus (healthy individuals: 59 plus/minus 2%, p<0.001). Higher polygenic risk for schizophrenia associated with a greater number of regions with infra-normal deviations in CT (r=-0.17, p=0.006). CONCLUSIONS: Anatomical loci of schizophrenia-related changes are highly heterogeneous across individuals to the extent that group-consensus pathological maps are not representative of most individual patients. Normative modeling can aid in parsing schizophrenia heterogeneity and guiding personalized interventions.

Background: Alterations in brain connectivity occur early during psychosis and underlie the clinical manifestations of the illness as well as patient functioning and outcome. After a first episode of psychosis (FEP), different trajectories are possible and best described by the clinical-staging model that places the patient along a continuum of conditions: from non-remitting chronic symptoms to full-remission, often followed by relapses. However, little is known about the differences in brain connectivity that could underlie these differences in clinical outcome. Methods: In this study, we included resting-state fMRI and DSI data from a cohort of 128 healthy controls (HC) and 88 patients with early psychosis (EP) stratified based on their ability to remit after the FEP. In particular we focused on differences between stage IIIb,c remitting-relapsing (EP3R) and stage IIIa non-remitting (EP3NR) patients. We investigated alterations in resting-state functional connectivity (FC), and combined information derived from fMRI and DSI into generative whole-brain models of each condition to explore the underlying mechanisms. Results: Opposite alterations in FC could be found in patients as compared to HC, depending on their stage. In non-remitting patients (EP3NR), we observed a reduction of FC, aligned with the reduced structural connectivity found in previous studies, while remitting-relapsing patients (EP3R) showed increased FC, potentially indicating a relevant compensatory mechanism. By means of a whole-brain network model, we showed that in HC a subset of areas is characterized by increased stability to prevent an oversynchronisation of the network, while in EP3 patients such property is lost. This alteration was more relevant in the EP3R than in EP3NR patients, probably indicating a compensatory response to the reduced effective conductivity (global coupling) highlighted by the model in both EP3 conditions as compared to controls. Conclusions: These findings highlight the significance of categorizing patients into subgroups based on the progression of their psychotic disorders, providing insights into the factors contributing to heterogeneity in functional alterations. They enhance our understanding of the interplay between structural and functional properties, shedding light on the mechanisms of psychosis emergence, remission and progression, with potential implications for future therapeutic advancements.

ABSTRACT Introduction Early adolescence is a time of high psychosocial stress exposure and high stress reactivity, associated with the development of mental disorders. Understanding how the brain reacts to acute and social stressors during this period might help us detect and protect those at risk. Methods We used functional magnetic resonance imaging to investigate acute social stress reactivity in non‐clinical adolescents between ages 13 and 15 years ( N = 61) with a range of depression scores (Beck Depression Inventory scores 0–32). Participants underwent a modified Montreal Imaging Stress Task (MIST) with psychosocial stress condition consisting of two parts: acute stress (challenging maths) followed by social feedback (positive or negative), separated by brief recovery periods. The test condition was compared to a non‐stressful control. We examined brain responses to social feedback relative to the acute stressor and feedback valence. Results Psychosocial stress produced differential activation in the paracingulate gyrus, insula, and deactivation in the ventral striatum. Receiving social feedback, compared to acute stress, activated cortical midline regions such as the medial prefrontal cortex and posterior cingulate cortex. Positive feedback increased activity in frontal pole and middle frontal gyrus whereas negative feedback did not show any differential response in the whole group. However, participants with depressive symptoms reacted with higher activation in the posterior cingulate cortex to negative feedback. Conclusion We show that social feedback after an acute stressor activates regions involved in self‐referential processing, with positive feedback eliciting generally higher activation and negative feedback impacting only individuals with vulnerable mood traits during early adolescence.

Motivation: Schizophrenia features complex symptomatology. Increased dMRI measures specificity is the key to capture the relation of white matter microstructure alterations with patients psychopathology. Goal(s): We aim to better characterize WM pathology and, thus, understand its relation with the symptomatology of early-psychosis and schizophrenia. Approach: Diffusion Kurtosis Imaging and White Matter Tract Integrity&ndash;Watson were estimated in 275 individuals. Whole-brain WM estimates were compared between patients and controls, and associated with patients psychopathology. Results: dMRI patterns suggest that WM alterations are already present and widespread in EP. Two trends of WM deterioration with concomitant demyelination vs neuroinflammation were found associated with clinical scales regression analysis. Impact: Our findings possibly provide a missing link between specific symptoms and underlying pathology. The association between patients' psychopathology and advanced dMRI metrics may spark further interest in linking specific symptom in psychiatry diseases to microstructure alterations.

Abstract Schizophrenia is a multifaceted disorder associated with structural brain heterogeneity. Recent research underscored that profound understanding of structural brain heterogeneity is relevant to identify illness subtypes as well as informative biomarkers. However, our understanding of structural heterogeneity in schizophrenia is still limited. This comprehensive meta-analysis therefore investigated and compared the variability of multimodal structural brain measures for white and gray matter in individuals with schizophrenia and healthy controls. Using the ENIGMA dataset of MRI-based brain measures from 22 sites, we examined variability in cortical thickness, surface area, folding index, subcortical volume and fractional anisotropy, both at regional and global level. At the regional level, we found that schizophrenia patients are distinguished by higher heterogeneity in the frontotemporal network with regard to multimodal structural measures. Multimodal heterogeneity in these regions potentially implies different sub-types that share impaired frontotemporal interaction as a core feature of schizophrenia. At the global level, the Person-Based Similarity Index (PBSI) analysis surprisingly revealed that schizophrenia patients are distinguished by a significantly higher homogeneity of the folding index, implying that certain gyrification attributes represent a uniform aspect of schizophrenia across subtypes. These findings underscore the importance of studying structural brain variability for a more holistic understanding of schizophrenia’s neurobiology, potentially facilitating the identification of illness subtypes and informative biomarkers. These findings could guide future investigations and tailor precision medicine approaches for schizophrenia.

Motivation: It is unclear whether Glutathione peroxidase (GPx) and reductase (GRed) activity, peripheral proxy of redox homeostasis, could be linked to white matter alterations in psychosis. Goal(s): We seek to link white matter alterations to processes connected to neuroinflammation, namely raising from dysregulation of the glutathione redox homeostasis. Approach: We applied diffusion kurtosis imaging and White Matter Tract Integrity &ndash; Watson to patients data and analyzed the maps via Tract-Based Spatial Statistics(TBSS) and regression contrast analysis. Results: We found selective and widespread association of kurtosis metrics with glutathione redox enzymes that significantly dissociate between patients and controls. Impact: Our findings reveal that Redox GSH dysregulation in patients may impact WM microstructure, indicating therapeutic possibilities and reinforcing the connection between microstructure and neuroinflammation. Furthermore, the neat selectivity of the kurtosis metrics highlights potential for widespread clinical research applications.

Abstract There is a growing interest in the neuroscience community to map the distribution of brain metabolites in vivo. Magnetic resonance spectroscopic imaging (MRSI) is often limited by either a poor spatial resolution and/or a long acquisition time which severely limits its applications for clinical or research purposes. Building on a recently developed technique of acquisition-reconstruction for 2D MRSI, we combined fast Cartesian 1 H-FID-MRSI acquisition sequence, compressed-sensing acceleration, and low-rank total-generalized-variation constrained reconstruction to produce 3D high-resolution whole-brain MRSI with a significant acquisition time reduction. We first evaluated the acceleration performance using retrospective undersampling of a fully-sampled dataset. Second, a 20 min accelerated MRSI acquisition was performed on the brain of three healthy volunteers resulting in metabolite maps with 5 mm isotropic resolution. The metabolite maps exhibited the detailed neurochemical composition of all brain regions and revealed parts of the underlying brain anatomy. The latter assessment used previous reported knowledge and a brain atlas-based analysis to show consistency of the concentration contrasts and ratio across all brain regions. These results acquired on a clinical 3 Tesla MRI successful combinae of the 3D 1 H-FID-MRSI with a constrained reconstruction to produce detailed mapping of metabolite concentrations at high-resolution over the whole brain, with an acquisition time suitable for clinical or research settings.