Abstract Objective Maladaptive aggression, as present in conduct disorder (CD) and, to a lesser extent, oppositional defiant disorder (ODD), has been associated with structural alterations in various brain regions, such as ventromedial prefrontal cortex (vmPFC), anterior cingulate cortex (ACC), amygdala, insula and ventral striatum. Although aggression can be subdivided into reactive and proactive subtypes, no neuroimaging studies have yet investigated if any structural brain alterations are associated with either of the subtypes specifically. Here we investigated this association in predefined regions of interest. Method T1-weighted magnetic resonance images were acquired from 158 children and adolescents with aggressive behavior (ODD/CD) and 96 controls in a multi-centre study. Aggression subtypes were assessed by questionnaires. Cortical volume and subcortical volumes and shape were determined using Freesurfer and the FMRIB integrated registration and segmentation tool. Associations between volumes and continuous measures of aggression were established using multilevel linear mixed effects models. Results In cases only proactive aggression was negatively associated with amygdala volume ( b =−11.82, p =0.05), while reactive aggression was negatively associated with insula volume ( b =−46.41, p =0.01). Classical group comparison showed that children and adolescents with aggressive behavior had smaller volumes than controls in (bilateral) ventral striatum ( p =0.003), ACC ( p =0.01), and vmPFC ( p =0.003) with modest effect sizes. Conclusions Aggression was associated with reduced volume in brain regions involved in decision making. Negative associations were found between reactive aggression and volumes in regions involved in threat responsivity and between proactive aggression and regions linked to empathy. This provides evidence for aggression subtype-specific alterations in brain structure.

Abstract Objective There is increasing evidence for altered resting state functional connectivity (rsFC) in adolescents with disruptive behavior. Despite considerable ongoing behavioral research suggesting also important differences relating to reactive and proactive aggression, the corresponding rsFC correlates have not been studied to date. We therefore examined associations between these aggression subtypes along with subdimensions of callous-unemotional (CU) traits and rsFC using predefined seeds in aggression-related salience network (SN) and default mode network (DMN). Method Aggression subtype-specific whole-brain rsFC of SN and DMN seeds was investigated in a resting state sequence (mean acquisition time = 8 min 25 sec) acquired from 207 children and adolescents of both sexes aged 8 - 18 years (mean age (SD) = 13.30 (2.60) years; range = 8.02 – 18.35) in a multi-center study. One hundred eighteen individuals exhibited disruptive behavior (conduct disorder/oppositional defiant disorder) with different levels of comorbid ADHD symptoms, 89 were healthy. Results Compared to healthy controls, cases demonstrated reduced DMN and – after controlling for ADHD scores – SN seed-based rsFC with left hemispheric frontal clusters. We found increased and distinct aggression-subtype specific rsFC patterns. Specifically, reactive and proactive aggression correlated with distinct SN and DMN seed-based rsFC patterns. CU dimensions led to different DMN and SN rsFC with clusters including frontal, parietal, and cingulate areas. Conclusions This first study investigating reactive and proactive aggression along with CU dimensions reveals new subtype-specific whole-brain rsFC patterns in brain regions linked to processes like emotion, empathy, moral, and cognitive control.

BackgroundConduct disorder is associated with the highest burden of any mental disorder in childhood, yet its neurobiology remains unclear. Inconsistent findings limit our understanding of the role of brain structure alterations in conduct disorder. This study aims to identify the most robust and replicable brain structural correlates of conduct disorder.MethodsThe ENIGMA-Antisocial Behavior Working Group performed a coordinated analysis of structural MRI data from 15 international cohorts. Eligibility criteria were a mean sample age of 18 years or less, with data available on sex, age, and diagnosis of conduct disorder, and at least ten participants with conduct disorder and ten typically developing participants. 3D T1-weighted MRI brain scans of all participants were pre-processed using ENIGMA-standardised protocols. We assessed group differences in cortical thickness, surface area, and subcortical volumes using general linear models, adjusting for age, sex, and total intracranial volume. Group-by-sex and group-by-age interactions, and DSM-subtype comparisons (childhood-onset vs adolescent-onset, and low vs high levels of callous-unemotional traits) were investigated. People with lived experience of conduct disorder were not involved in this study.FindingsWe collated individual participant data from 1185 young people with conduct disorder (339 [28·6%] female and 846 [71·4%] male) and 1253 typically developing young people (446 [35·6%] female and 807 [64·4%] male), with a mean age of 13·5 years (SD 3·0; range 7–21). Information on race and ethnicity was not available. Relative to typically developing young people, the conduct disorder group had lower surface area in 26 cortical regions and lower total surface area (Cohen's d 0·09–0·26). Cortical thickness differed in the caudal anterior cingulate cortex (d 0·16) and the banks of the superior temporal sulcus (d –0·13). The conduct disorder group also had smaller amygdala (d 0·13), nucleus accumbens (d 0·11), thalamus (d 0·14), and hippocampus (d 0·12) volumes. Most differences remained significant after adjusting for ADHD comorbidity or intelligence quotient. No group-by-sex or group-by-age interactions were detected. Few differences were found between DSM-defined conduct disorder subtypes. However, individuals with high callous-unemotional traits showed more widespread differences compared with controls than those with low callous-unemotional traits.InterpretationOur findings provide robust evidence of subtle yet widespread brain structural alterations in conduct disorder across subtypes and sexes, mostly in surface area. These findings provide further evidence that brain alterations might contribute to conduct disorder. Greater consideration of this under-recognised disorder is needed in research and clinical practice.FundingAcademy of Medical Sciences and Economic and Social Research Council.

Abstract Background Disruptive behavior in children and adolescents can manifest itself in reactive (RA) and proactive (PA) aggression and is modulated by callous-unemotional (CU) traits and comorbidity. Research on aggression subtype-specific neural correlates is limited and the role of comorbid symptoms largely neglected. Methods The current multi-center study extended previous efforts by investigating unrestricted resting state functional connectivity (rsFC) alterations. The large sample (n = 207) of children and adolescents aged 8 – 18 years (mean age = 13.30 ± 2.60 years) included 118 cases with disruptive behavior (80 diagnosed with Oppositional Defiant Disorder and/or Conduct Disorder) and 89 controls. Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and anxiety symptoms were added as covariates. We measured changes in global and local voxel-to-voxel rsFC using functional magnetic resonance imaging at 3T (mean acquisition time = 8 min 25 sec). Results Compared to controls, cases demonstrated altered rsFC including frontal areas when anxiety but not ADHD symptoms were considered. Within cases, RA and PA scores related to changes in global and local rsFC in central gyrus and precuneus previously linked to aggression-related impairments. CU trait severity correlated with global rsFC alterations including inferior and middle temporal gyrus implicated in empathy, emotion, and reward-related activity. Importantly, most observed aggression subtype-specific patterns could only be identified when ADHD and anxiety problems were also accounted for. Conclusions The current study clarifies that distinct though overlapping brain connectivity measures can disentangle differing manifestations of aggressive behavior. Moreover, our results highlight the importance of considering comorbid symptoms for detecting aggression-related rsFC alterations.