Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a paralytic and usually fatal disorder caused by motor-neuron degeneration in the brain and spinal cord. Most cases of ALS are sporadic but about 5-10% are familial. Mutations in superoxide dismutase 1 (SOD1), TAR DNA-binding protein (TARDBP, also known as TDP43) and fused in sarcoma (FUS, also known as translocated in liposarcoma (TLS)) account for approximately 30% of classic familial ALS. Mutations in several other genes have also been reported as rare causes of ALS or ALS-like syndromes. The causes of the remaining cases of familial ALS and of the vast majority of sporadic ALS are unknown. Despite extensive studies of previously identified ALS-causing genes, the pathogenic mechanism underlying motor-neuron degeneration in ALS remains largely obscure. Dementia, usually of the frontotemporal lobar type, may occur in some ALS cases. It is unclear whether ALS and dementia share common aetiology and pathogenesis in ALS/dementia. Here we show that mutations in UBQLN2, which encodes the ubiquitin-like protein ubiquilin 2, cause dominantly inherited, chromosome-X-linked ALS and ALS/dementia. We describe novel ubiquilin 2 pathology in the spinal cords of ALS cases and in the brains of ALS/dementia cases with or without UBQLN2 mutations. Ubiquilin 2 is a member of the ubiquilin family, which regulates the degradation of ubiquitinated proteins. Functional analysis showed that mutations in UBQLN2 lead to an impairment of protein degradation. Therefore, our findings link abnormalities in ubiquilin 2 to defects in the protein degradation pathway, abnormal protein aggregation and neurodegeneration, indicating a common pathogenic mechanism that can be exploited for therapeutic intervention.

Chronic kidney disease (CKD) is a significant public health problem, and recent genetic studies have identified common CKD susceptibility variants. The CKDGen consortium performed a meta-analysis of genome-wide association data in 67,093 individuals of European ancestry from 20 predominantly population-based studies in order to identify new susceptibility loci for reduced renal function as estimated by serum creatinine (eGFRcrea), serum cystatin c (eGFRcys) and CKD (eGFRcrea < 60 ml/min/1.73 m(2); n = 5,807 individuals with CKD (cases)). Follow-up of the 23 new genome-wide-significant loci (P < 5 x 10(-8)) in 22,982 replication samples identified 13 new loci affecting renal function and CKD (in or near LASS2, GCKR, ALMS1, TFDP2, DAB2, SLC34A1, VEGFA, PRKAG2, PIP5K1B, ATXN2, DACH1, UBE2Q2 and SLC7A9) and 7 loci suspected to affect creatinine production and secretion (CPS1, SLC22A2, TMEM60, WDR37, SLC6A13, WDR72 and BCAS3). These results further our understanding of the biologic mechanisms of kidney function by identifying loci that potentially influence nephrogenesis, podocyte function, angiogenesis, solute transport and metabolic functions of the kidney.

Dilated cardiomyopathy commonly causes heart failure and is the most frequent precipitating cause of heart transplantation. Familial dilated cardiomyopathy has been shown to be caused by rare variant mutations in more than 30 genes but only ∼35% of its genetic cause has been identified, principally by using linkage-based or candidate gene discovery approaches. In a multigenerational family with autosomal dominant transmission, we employed whole-exome sequencing in a proband and three of his affected family members, and genome-wide copy number variation in the proband and his affected father and unaffected mother. Exome sequencing identified 428 single point variants resulting in missense, nonsense, or splice site changes. Genome-wide copy number analysis identified 51 insertion deletions and 440 copy number variants > 1 kb. Of these, a 8733 bp deletion, encompassing exon 4 of the heat shock protein cochaperone BCL2-associated athanogene 3 (BAG3), was found in seven affected family members and was absent in 355 controls. To establish the relevance of variants in this protein class in genetic DCM, we sequenced the coding exons in BAG3 in 311 other unrelated DCM probands and identified one frameshift, two nonsense, and four missense rare variants absent in 355 control DNAs, four of which were familial and segregated with disease. Knockdown of bag3 in a zebrafish model recapitulated DCM and heart failure. We conclude that new comprehensive genomic approaches have identified rare variants in BAG3 as causative of DCM. Dilated cardiomyopathy commonly causes heart failure and is the most frequent precipitating cause of heart transplantation. Familial dilated cardiomyopathy has been shown to be caused by rare variant mutations in more than 30 genes but only ∼35% of its genetic cause has been identified, principally by using linkage-based or candidate gene discovery approaches. In a multigenerational family with autosomal dominant transmission, we employed whole-exome sequencing in a proband and three of his affected family members, and genome-wide copy number variation in the proband and his affected father and unaffected mother. Exome sequencing identified 428 single point variants resulting in missense, nonsense, or splice site changes. Genome-wide copy number analysis identified 51 insertion deletions and 440 copy number variants > 1 kb. Of these, a 8733 bp deletion, encompassing exon 4 of the heat shock protein cochaperone BCL2-associated athanogene 3 (BAG3), was found in seven affected family members and was absent in 355 controls. To establish the relevance of variants in this protein class in genetic DCM, we sequenced the coding exons in BAG3 in 311 other unrelated DCM probands and identified one frameshift, two nonsense, and four missense rare variants absent in 355 control DNAs, four of which were familial and segregated with disease. Knockdown of bag3 in a zebrafish model recapitulated DCM and heart failure. We conclude that new comprehensive genomic approaches have identified rare variants in BAG3 as causative of DCM.

Hypertension places a major burden on individual and public health, but the genetic basis of this complex disorder is poorly understood. We conducted a genome-wide association study of systolic and diastolic blood pressure (SBP and DBP) in Amish subjects and found strong association signals with common variants in a serine/threonine kinase gene, STK39 . We confirmed this association in an independent Amish and 4 non-Amish Caucasian samples including the Diabetes Genetics Initiative, Framingham Heart Study, GenNet, and Hutterites (meta-analysis combining all studies: n = 7,125, P < 10 −6 ). The higher BP-associated alleles have frequencies > 0.09 and were associated with increases of 3.3/1.3 mm Hg in SBP/DBP, respectively, in the Amish subjects and with smaller but consistent effects across the non-Amish studies. Cell-based functional studies showed that STK39 interacts with WNK kinases and cation-chloride cotransporters, mutations in which cause monogenic forms of BP dysregulation. We demonstrate that in vivo, STK39 is expressed in the distal nephron, where it may interact with these proteins. Although none of the associated SNPs alter protein structure, we identified and experimentally confirmed a highly conserved intronic element with allele-specific in vitro transcription activity as a functional candidate for this association. Thus, variants in STK39 may influence BP by increasing STK39 expression and consequently altering renal Na + excretion, thus unifying rare and common BP-regulating alleles in the same physiological pathway.

Background

 CommonFTO(fat mass and obesity associated) gene variants have recently been associated with body mass index (BMI) and obesity in several large studies. The role of lifestyle factors (such as physical activity) in those with an underlyingFTOgenetic predisposition is unknown. 

Methods

 To determine ifFTOvariants are associated with BMI in Old Order Amish (OOA) individuals, and to further determine whether the detrimental associations ofFTOgene variants can be lessened by increased physical activity, a total of 704 healthy OOA adults were selected from the Heredity and Phenotype Intervention (HAPI) Heart Study, an investigation of gene × environment interactions in cardiovascular disease, for whom objective quantified physical activity measurements were available and for whom 92 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) inFTOwere genotyped. 

Results

 Twenty-sixFTOSNPs were associated with BMI (P = .04 to <.001), including rs1477196 (P < .001) and rs1861868 (P < .001), 2 SNPs in moderate linkage disequilibrium in the OOA (D′ = 0.82;r² = 0.36). Stratified analyses of rs1861868 revealed its association with BMI to be restricted entirely to those subjects with low sex- and age-adjusted physical activity scores (P < .001); in contrast, the SNP had no effect on those with above-average physical activity scores (P = .29), with the genotype × physical activity interaction achieving statistical significance (P = .01). Similar evidence for interaction was also obtained for rs1477196. 

Conclusions

 Our results strongly suggest that the increased risk of obesity owing to genetic susceptibility byFTOvariants can be blunted through physical activity. These findings emphasize the important role of physical activity in public health efforts to combat obesity, particularly in genetically susceptible individuals.

Background: The gut microbiome, a dynamic bacterial community that interacts with the host, is integral to human health because it regulates energy metabolism and immune functions. The gut microbiome may also play a role in risks from environmental toxicants.Objectives: We investigated the effects of polychlorinated biphenyls (PCBs) and exercise on the composition and structure of the gut microbiome in mice.Methods: After mice exercised voluntarily for 5 weeks, they were treated by oral gavage with a mixture of environmentally relevant PCB congeners (PCB153, PCB138, and PCB180; total PCB dose, 150 µmol/kg) for 2 days. We then assessed the microbiome by determination of 16S rRNA using microarray analysis.Results: Oral exposure to PCBs significantly altered the abundance of the gut microbiome in mice primarily by decreasing the levels of Proteobacteria. The activity level of the mice correlated with a substantial shift in abundance, biodiversity, and composition of the microbiome. Importantly, exercise attenuated PCB-induced changes in the gut microbiome.Conclusions: Our results show that oral exposure to PCBs can induce substantial changes in the gut microbiome, which may then influence their systemic toxicity. These changes can be attenuated by behavioral factors, such as voluntary exercise.

The term "ALS Reversal" describes patients who initially meet diagnostic criteria for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) or had clinical features most consistent with progressive muscular atrophy (PMA) but subsequently demonstrated substantial and sustained clinical improvement. The objective of this genome-wide association study (GWAS) was to identify correlates of this unusual clinical phenotype.

Variant interpretation in the era of next-generation sequencing (NGS) is challenging. While many resources and guidelines are available to assist with this task, few integrated end-to-end tools exist. Here we present "PeCanPIE" — the Pediatric Cancer Variant Pathogenicity Information Exchange, a web- and cloud-based platform for annotation, identification, and classification of variations in known or putative disease genes. Starting from a set of variants in Variant Call Format (VCF), variants are annotated, ranked by putative pathogenicity, and presented for formal classification using a decision-support interface based on published guidelines from the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). The system can accept files containing millions of variants and handle single-nucleotide variants (SNVs), simple insertions/deletions (indels), multiple-nucleotide variants (MNVs), and complex substitutions. PeCanPIE has been applied to classify variant pathogenicity in cancer predisposition genes in two large-scale investigations involving >4,000 pediatric cancer patients, and serves as a repository for the expert-reviewed results. While PeCanPIE's web-based interface was designed to be accessible to non-bioinformaticians, its back end pipelines may also be run independently on the cloud, facilitating direct integration and broader adoption. PeCanPIE is publicly available and free for research use.

To discover novel genetic risk factors underlying amyotrophic lateral sclerosis (ALS), we aggregated exomes from 3,864 cases and 7,839 ancestry matched controls. We observed a significant excess of ultra-rare and rare protein-truncating variants (PTV) among ALS cases, which was primarily concentrated in constrained genes; however, a significant enrichment in PTVs does persist in the remaining exome. Through gene level analyses, known ALS genes, SOD1, NEK1, and FUS, were the most strongly associated with disease status. We also observed suggestive statistical evidence for multiple novel genes including DNAJC7, which is a highly constrained gene and a member of the heat shock protein family (HSP40). HSP40 proteins, along with HSP70 proteins, facilitate protein homeostasis, such as folding of newly synthesized polypeptides, and clearance of degraded proteins. When these processes are not regulated, misfolding and accumulation of degraded proteins can occur leading to aberrant protein aggregation, one of the pathological hallmarks of neurodegeneration.