Additive manufacturing (AM) has emerged over the past four decades as a cost-effective, on-demand modality for fabrication of geometrically complex objects. The ability to design and print virtually any object shape using a diverse array of materials, such as metals, polymers, ceramics and bioinks, has allowed for the adoption of this technology for biomedical applications in both research and clinical settings. Current advancements in tissue engineering and regeneration, therapeutic delivery, medical device fabrication and operative management planning ensure that AM will continue to play an increasingly important role in the future of healthcare. In this review, we outline current biomedical applications of common AM techniques and materials.

Abstract The enthesis is the interfacial tissue between ligament or tendon, and bone, which connects tissues of distinctly different mechanical properties. Although ligament and enthesis injury is commonplace, the development and healing mechanisms of these tissues are yet unclear. Current models for investigating these mechanisms are primarily in vivo animal models as in vitro models have been limited. In this study, an in vitro enthesis model was developed using a modified gel aspiration-ejection (GAE) method. Continuous two-phase aligned dense collagen (ADC) hydrogels with an overlapping interface were fabricated within 2 hours. The mechanical properties of acellular two-phase ADC confirmed the continuous nature of this model, as the mechanical properties showed no significant difference compared to single-phase ADC and maintained comparable structural and mechanical characteristics of immature ligaments and unmineralized bone. Human anterior cruciate ligament (ACL) fibroblasts and human spine vertebral osteoblasts were isolated from donor tissues and were seeded to form the enthesis model. These were cultured for 14 days, at which the viability and proliferation was observed to be 85 ± 7.5% and 230 ± 52%, respectively. Histological and immunofluorescence analyses at day 14 revealed extensive cell-driven matrix remodelling, and the seeded fibroblasts and osteoblasts maintained their phenotype within their compartments of the layered co-culture model. These results demonstrate the rapid fabrication of a two-phase co-culture system that can be utilized as an in vitro model to further understand the degenerative and regenerative mechanisms within the enthesis.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: The palliative impact of spine surgery for metastatic disease is evolving with improvements in surgical technique and multidisciplinary cancer care. The goal of this study was to prospectively evaluate long-term clinical outcomes including health-related quality-of-life (HRQOL) measures, using spine cancer–specific patient-reported-outcome (PRO) measures, in patients with symptomatic spinal metastases who underwent surgical management. METHODS: The Epidemiology, Process, and Outcomes of Spine Oncology (EPOSO, ClinicalTrials.gov identifier: NCT01825161) trial is a prospective-observational cohort study that included 10 specialist centers in North America and Europe. Patients aged 18 to 75 years who underwent surgery for spinal metastases were included. Prospective assessments included both spine tumor–specific and generic PRO tools which were collected for a minimum of 2 years post-treatment or until death. RESULTS: Two hundred and eighty patients (51.8% female, mean age 57.9 years) were included. At presentation, the mean Charlson Comorbidity Index was 6.0, 35.7% had neurological deficits as defined by the American Spinal Cord Injury Association scores, 47.2% had high-grade epidural spinal cord compression (2-3), and 89.6% had impending or frank instability as measured by a Spinal Instability Neoplastic Score of ≥7. The most common primary tumor sites were breast (20.2%), lung (18.8%), kidney (16.2%), and prostate (6.5%). The median overall survival postsurgery was 501 days, and the 2-year progression-free-survival rate was 38.4%. Compared with baseline, significant and durable improvements in HRQOL were observed at the 6-week, 12-week, 26-week, 1-year, and 2-year follow-up assessments from a battery of PRO questionnaires including the spine cancer–specific, validated, Spine Oncology Study Group Outcomes Questionnaire v2.0, the Short Form 36 version 2, EuroQol-5 Dimension (3L), and pain numerical rating scale score. CONCLUSION: Multi-institutional, prospective-outcomes data confirm that surgical decompression and/or stabilization provides meaningful and durable improvements in multiple HRQOL domains, including spine-specific outcomes based on the Spine Oncology Study Group Outcomes Questionnaire v2.0, for patients with metastatic spine disease.

Spine metastases are the most common bone site for breast cancer, with evolving surgery and multidisciplinary care improving outcomes. Current treatments, including chemotherapy and invasive surgery, may damage healthy tissue and may leave residual tumors that lead to recurrence. Cold atmospheric plasma (CAP) offers a non-invasive alternative by delivering reactive oxygen and nitrogen species (RONS) locally to tumor sites, selectively targeting cancer cells while sparing healthy tissue. To assess the impact and selectivity toward tumor cells adjacent to bone-like tissue, we develop a 3D bioprinted tumor-stroma model using a 1% alginate and 7% gelatin cell-laden hydrogel to mimic a bone-like microenvironment. The model co-cultures triple-negative MDA-MB-231 human breast cancer cells with primary human bone marrow mesenchymal stromal cells to simulate tumor-stroma interactions. The effects of CAP treatments are assessed through metabolic activity and viability assays over three days. Results show significant selectivity for cancer cells in both 2D and 3D cultures. CAP minimizes damage to healthy cells, offering the potential for localized treatment over systemic chemotherapies such as doxorubicin. Our novel bioprinted model, combined with a plasma source controlling RONS composition, enables detailed studies of redox-based cancer cell inactivation and highlights CAP as a personalized, non-invasive treatment for bone metastases.

Narrative Literature review. To provide a general overview of important molecular markers and targeted therapies for the most common neoplasms (lung, breast, prostate and melanoma) that metastasize to the spine and offer guidance on how to best incorporate them in the clinical setting. A narrative review of the literature was performed using PubMed, Google Scholar, Medline databases, as well as the histology-specific National Comprehensive Cancer Network guidelines to identify relevant articles limited to the English language. Relevant articles were reviewed for commonly described molecular mutations or targeted therapeutics, as well as associated clinical outcomes, and surgery-related risks. Molecular markers and targeted therapies have dramatically improved the survival of cancer patients. The increasing importance of prognostic molecular markers and targeted therapies provides rationale for their incorporation into clinical decision-making for patients diagnosed with metastatic spine disease. In this review, we discuss the molecular markers/mutations and targeted therapies associated with the most common malignancies that metastasize to the spine and provide a framework that the surgeon can utilize when evaluating patients for potential intervention. Finally, we provide case examples that highlight the importance of molecular prognostication and therapies in surgical decision-making. An integrated understanding of the implications of surgery, radiation, molecular markers and targeted therapies that guide prognostication and treatment is warranted in order to achieve the most favorable outcomes for patients with metastatic spine disease.

Study Design Systematic review. Objective In patients with extradural metastatic spine disease, we sought to systematically review the outcomes and complications of patients with intermediate Spinal Instability Neoplastic Score (SINS) lesions undergoing radiation therapy, percutaneous interventions, minimally invasive surgeries, or open spinal surgeries. Methods Following PRISMA guidelines for systematic reviews, MEDLINE, EMBASE, Web of Science, the Cochrane Database of Systematic Reviews and the Cochrane Center Register of Controlled Trials were queried for studies that reported on SINS intermediate patients who underwent: 1) radiotherapy, 2) percutaneous intervention, 3) minimally invasive, or 4) open surgery. Dates of publication were between 2013-22. Patients with low- or high-grade SINS were excluded. Outcome measures were pain score, functional status, neurological outcome, ambulation, survival, and perioperative complications. Results Thirty-nine studies (n = 4554) were included that analyzed outcomes in the SINS intermediate cohort. Radiotherapy appeared to provide temporary improvement in pain score; however, recurrent pain led to surgery in 15%–20% of patients. Percutaneous vertebral augmentation provided improvement in pain. Minimally invasive surgery and open surgery offered improvement in pain, quality of life, neurological, and ambulatory outcomes. Open surgery may be associated with more complications. There was limited evidence for radiofrequency ablation. Conclusion In the SINS intermediate group, radiotherapy was associated with temporary improvement of pain but may require subsequent surgery. Both minimally invasive surgery and open spinal surgery achieved improvements in pain, quality of life, and neurological outcomes for patients with spine metastases. Open surgery may be associated with more complications.

Study Design Delphi study Objective The objective of this study was to identify risk factors associated with the development and/or progression of neurological deficits in patients with metastatic spinal disease. Methods A three-round Delphi study was conducted between January-May 2023 including AO Spine members, comprising mainly neurosurgeons and orthopedic surgeons. In round 1, participants listed radiological factors, patient characteristics, tumor characteristics, previous cancer-related treatment factors and additional factors. In round 2, participants ranked the factors on importance per category and selected a top 9 from all factors. Kendall’s W coefficient of concordance was calculated as a measure of consensus. In the final round, participants provided feedback on the rankings resulting from round 2. Lastly, the highest-ranking factors were more clearly defined and operationalized by an expert panel. Results Over two hundred physicians and researchers participated in each round. The factors listed in the first round were collapsed into 12 radiological factors, 14 patient characteristics, 6 tumor characteristics and 12 previous cancer-related treatment factors. High agreement was found in round 3 on the top-half lists in each category and the overall top 9, originating from round 2. Kendall’s W indicated strong agreement between the participants. ‘Epidural spinal cord compression’, ‘aggressive tumor behavior’ and ‘mechanical instability’ were deemed most influential for the development of neurological deficits. Conclusion This study provides factors that may be related to the development and/or progression of neurological deficits in patients with metastatic spinal disease. This list can serve as a basis for future directions in prognostication research.

Abstract Background This study aimed to identify MRI markers predictive of essential surgical characteristics in meningiomas, including consistency, ease of dissection of meningioma from surrounding brain tissue, and vascularity, which are crucial for surgical decisions and outcomes. Methods We conducted preoperative MRI using a standardized protocol to measure signal intensities (SI) within meningiomas. Additionally, we administered intraoperative questionnaires and performed histological analyses on each tumor. Results A total of 100 consecutive patients (mean age, 58 years +/- 13, 69 female) were enrolled in this prospective clinical trial. Meningioma volumes varied (0.4–185.6cm3) with surgeries lasting on average 176 min (range 35–610 min). SI measurements on T1-weighted, time-of-flight (TOF), and T2-weighted imaging were significantly associated with tumor consistency and vascularity. Specifically, the sensitivity and specificity for predicting consistency grades above 3 (on a 1-5 grade scale) were 75% and 55% post-contrast on T1-weighted imaging (SI ≥ 711), and 73% and 70% on TOF imaging (SI ≥ 124.5). For vascularity grades above 5 (on a 1-10 grade scale), the values were 73% sensitivity and 54% specificity on TOF imaging (SI ≥ 123). No correlation was found between the surgical cleavage plane and MRI data; however, dissection plane type significantly influenced surgery duration and hospitalization length. A lower SI on T2-weighted imaging correlated with specific histological features. Conclusion Key surgical aspects of meningiomas can be predicted using conventional MRI sequences. This may improve patient counseling and surgical planning.

Scoping review. To identify which markers are used as surrogates for malnutrition in metastatic spine disease and which are the most studied outcomes associated with it. A scoping review was performed by searching the PubMed/Medline, EMBASE, and Web of Science databases up to July 2022. We searched for articles exploring markers of malnutrition in spine oncology patients including but not limited to albumin, body weight, weight loss, and nutrition indices. A narrative synthesis was performed. A total of 61 articles reporting on 31,385 patients met inclusion criteria. There were 13 different surrogate markers of nutrition, with the most common being albumin in 67% of studies (n = 41), body weight/BMI in 34% (n = 21), and muscle mass in 28% (n = 17). The most common studied outcomes were survival in 82% (n = 50), complications in 28% (n = 17), and length of stay in 10% (n = 6) of studies. Quality of life and functional outcomes were assessed in 2% (n = 1) and 3% (n = 2) of studies, respectively. Out of 61 studies, 18% (n = 11) found no association between the examined markers and outcome. Assessment of nutritional status in patients with spinal metastases is fundamental. However, there is lack of a comprehensive and consistent way of assessing malnutrition in oncologic spine patients and therefore inconsistency in its relationship with outcomes. A consensus agreement on the assessment and definition of malnutrition in spine tumor patients is needed.

Study Design Systematic review and clinimetric analysis. Objectives Frailty and sarcopenia predict worse surgical outcomes among spinal degenerative and deformity-related populations; this association is less clear in the context of spinal oncology. Here, we sought to identify frailty and sarcopenia tools applied in spinal oncology and appraise their clinimetric properties. Methods A systematic review was conducted from January 1 st , 2000, until June 2022. Study characteristics, frailty tools, and measures of sarcopenia were recorded. Component domains, individual items, cut-off values, and measurement techniques were collected. Clinimetric assessment was performed according to Consensus-based Standards for Health Measurement Instruments. Results Twenty-two studies were included (42 514 patients). Seventeen studies utilized 6 frailty tools; the three most employed were the Metastatic Spine tumor Frailty Index (MSTFI), Modified Frailty Index-11 (mFI-11), and the mFI-5. Eight studies utilized measures of sarcopenia; the three most common were the L3-Total Psoas Area (TPA)/Vertebral Body Area (VBA), L3-TPA/Height 2 , and L3-Spinal Muscle Index (L3-Cross-Sectional Muscle Area/Height 2 ). Frailty and sarcopenia measures lacked or had uncertain content and construct validity. Frailty measures were objective except the Johns-Hopkins Adjusted Clinical Groups. All tools were feasible except the Hospital Frailty Risk Score (HFRS). Positive predictive validity was observed for the HFRS and in select studies employing the mFI-5, MSTFI, and L3-TPA/VBA. All frailty tools had floor or ceiling effects. Conclusions Existing tools for evaluating frailty and sarcopenia among patients undergoing surgery for spinal tumors have poor clinimetric properties. Here, we provide a pragmatic approach to utilizing existing frailty and sarcopenia tools, until more clinimetrically robust instruments are developed.