The recent renaissance of psychedelic science has reignited interest in the similarity of drug-induced experiences to those more commonly observed in psychiatric contexts such as the schizophrenia-spectrum. This report from a multidisciplinary working group of the International Consortium on Hallucinations Research (ICHR) addresses this issue, putting special emphasis on hallucinatory experiences. We review evidence collected at different scales of understanding, from pharmacology to brain-imaging, phenomenology and anthropology, highlighting similarities and differences between hallucinations under psychedelics and in the schizophrenia-spectrum disorders. Finally, we attempt to integrate these findings using computational approaches and conclude with recommendations for future research.

Background: One of the core features of posttraumatic stress disorder (PTSD) is reexperiencing the trauma. The anterior insula (AI) was proposed to play a crucial role in these intrusive experiences. However, the dynamic function of the AI in reexperiencing trauma, as well as its putative modulation by effective therapy, still need to be specified. Methods: Thirty PTSD patients were enrolled and exposed to traumatic memory reactivation therapy. Resting-state fMRI scans were acquired before and after treatment. To explore AI directed influences over the rest of the brain, we referred to a mixed-model using pre/post Granger causality analysis seeded on the AI as a within-subject factor and treatment response as a between-subject factor. To further identify correlates of reexperiencing trauma, we investigated how intrusive severity affected: (i) causality maps and (ii) the spatial stability of other intrinsic brain networks. Results: We observed dynamic changes in AI effective connectivity in PTSD patients. Many within- and between-network causal paths were found to be less influenced by the AI after effective therapy. Insular influences were found positively correlated with flashback severity, while reexperiencing was linked with a stronger default mode network (DMN) and more unstable central executive network (CEN) connectivity. Conclusion: We showed that directed changes in AI signaling to the DMN and CEN at rest may underlie the degree of intrusive symptoms in PTSD. A positive response to treatment further induced changes in network-to-network anticorrelated patterns. Such findings may guide targeted neuromodulation strategies in PTSD patients not suitably improved by conventional treatment.

ABSTRACT BACKGROUND Functional magnetic resonance imaging (fMRI) capture aims at detecting auditory-verbal hallucinations (AVHs) from continuously recorded brain activity. Establishing efficient capture methods with low computational cost that easily generalize between patients remains a key objective in precision psychiatry. To address this issue, we developed a novel automatized fMRI-capture procedure for AVHs in schizophrenia patients. METHODS We used a previously validated, but labor-intensive, personalized fMRI-capture method to train a linear classifier using machine-learning techniques. We benchmarked the performances of this classifier on 2320 AVH periods vs . resting-state periods obtained from schizophrenia patients with frequent symptoms (n=23). We characterized patterns of BOLD activity that were predictive of AVH both within- and between-subjects. Generalizability was assessed with a second independent sample gathering 2000 AVH labels (n=34 schizophrenia patients), while specificity was tested with a nonclinical control sample performing an auditory imagery task (840 labels, n=20). RESULTS Our between-subject classifier achieved high decoding accuracy (area-under-the-curve, AUC = 0.85) and discriminated AVH from rest and verbal imagery. Optimizing the parameters on the first schizophrenia dataset and testing its performance on the second dataset led to a 0.85 out-of-sample AUC (0.88 for the converse test). We showed that AVH detection critically depends on local BOLD activity patterns within Broca’s area. CONCLUSIONS Our results demonstrate that it is possible to reliably detect AVH-states from BOLD signals in schizophrenia patients using a multivariate decoder without performing complex regularization procedures. These findings constitute a crucial step toward brain-based treatments for severe drug-resistant hallucinations.

Abstract Background Despite the marked inter-individual variability in the clinical presentation of schizophrenia, it remains unclear the extent to which individual dimensions of psychopathology may be reflected in variability across the collective set of functional brain connections. Here, we address this question using network-based predictive modeling of individual psychopathology along four data-driven symptom dimensions. Follow-up analyses assess the molecular underpinnings of predictive networks by relating them to neurotransmitter-receptor distribution patterns. Methods We investigated resting-state fMRI data from 147 schizophrenia patients recruited at seven sites. Individual expression along negative, positive, affective, and cognitive symptom dimensions was predicted using relevance vector machine based on functional connectivity within 17 meta-analytic task-networks following a repeated 10-fold cross-validation and leave-one-site-out analyses. Results were validated in an independent sample. Networks robustly predicting individual symptom dimensions were spatially correlated with density maps of nine receptors/transporters from prior molecular imaging in healthy populations. Results Ten-fold and leave-one-site-out analyses revealed five predictive network-symptom associations. Connectivity within theory-of-mind, cognitive reappraisal, and mirror neuron networks predicted negative, positive, and affective symptom dimensions, respectively. Cognitive dimension was predicted by theory-of-mind and socio-affective-default networks. Importantly, these predictions generalized to the independent sample. Intriguingly, these two networks were positively associated with D 1 dopamine receptor and serotonin reuptake transporter densities as well as dopamine-synthesis-capacity. Conclusions We revealed a robust association between intrinsic functional connectivity within networks for socio-affective processes and the cognitive dimension of psychopathology. By investigating the molecular architecture, the present work links dopaminergic and serotonergic systems with the functional topography of brain networks underlying cognitive symptoms in schizophrenia.

Introduction: Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) has been widely tested and promoted for use in multiple neuropsychiatric conditions, but as for many other medical devices, some gaps may exist in the literature and the evidence base for rTMS clinical efficacy remains under debate. We aimed to empirically test for an excess number of statistically significant results in the literature on rTMS therapeutic efficacy across a wide range of meta-analyses and to characterize the power of studies included in these meta-analyses. Methods: Based on power calculations, we computed the expected number of 'positive' datasets for a medium effect-size (standardized mean difference, SMD=0.30) and compared it with the number of observed 'positive' datasets. Sensitivity analyses considered small (SMD=0.20), modest (SMD=0.50), and large (SMD=0.80) effect sizes. Results: 14 meta-analyses with 228 datasets (110 for neurological disorders and 118 for psychiatric disorders) were assessed. For SMD=0.3, the number of observed 'positive' studies (n=94) was larger than expected (n=35). We found evidence for an excess of significant findings overall (p<0.0001) and in 8/14 meta-analyses. Evidence for an excess of significant findings was also observed for SMD=0.5 for neurological disorders. 0 (0 %), 0 (0 %), 3 (1 %), and 53 (23 %) of the 228 datasets had power >0.80, respectively for SMDs of 0.30, 0.20, 0.50, and 0.80. Conclusion: Most studies in the rTMS literature are underpowered. This results in fragmentation and waste of research efforts. The somewhat high frequency of 'positive' results seems spurious and may reflect bias.

Abstract Autism spectrum disorders have been proposed to arise from impairments in the probabilistic integration of prior knowledge with sensory inputs. Circular inference is one such possible impairment, in which excitation-to-inhibition imbalances in the cerebral cortex cause the reverberation and amplification of prior beliefs and sensory information. Recent empirical work has associated circular inference with the clinical dimensions of schizophrenia. Inhibition impairments have also been observed in autism, suggesting that signal reverberation might be present in that condition as well. In this study, we collected data from 21 participants with diagnosed autism spectrum disorders and 155 participants with a broad range of autistic traits in an online probabilistic decision-making task (the fisher task). We used previously established Bayesian models to investigate possible associations between autism or autistic traits and circular inference. No differences in prior or likelihood reverberation were found between autistic participants and those with no diagnosis. Similarly, there was no correlation between any of the circular inference model parameters and autistic traits across the whole sample. Furthermore, participants incorporated information from both priors and likelihoods in their decisions, with no relationship between their weights and psychiatric traits, contrary to what common theories for both autism and schizophrenia would suggest. These findings suggest that there is no increased signal reverberation in autism, despite the known presence of excitation-to-inhibition imbalances. They can be used to further contrast and refine the Bayesian theories of schizophrenia and autism, revealing a divergence in the computational mechanisms underlying the two conditions. Author Summary Perception results from the combination of our sensory inputs with our brain’s previous knowledge of the environment. This is usually described as a process of Bayesian inference or predictive coding and is thought to underly a multitude of cognitive modalities. Impairments in this process are thought to explain various psychiatric disorders, in particular autism and schizophrenia, for which similar Bayesian theories have been proposed despite important differences in their symptoms. Recently, a new model of Bayesian impairment in schizophrenia has been proposed and validated using behavioural experiments, called the “circular inference” model. In the current study, we used the same task and computational modelling to explore whether circular inference could also account for autism spectrum disorder. We find that participants with autistic traits or diagnoses of autism do not present increased levels of circularity. This is the first study to investigate circular inference in autism, and one of the very few to explore possible autism and schizophrenia impairments with the same task and identical analytical methods. Our findings indicate one potential way in which the explanations of the two conditions might differ.

Summary An analysis of an internationally shared functional magnetic resonance imaging (fMRI) data involving healthy participants and schizophrenia patients extracted brain networks involved in listening to radio speech and capture hallucination experiences. A multidimensional analysis technique demonstrated that for radio-speech sound files, a brain network matching known auditory perception networks emerged, and importantly, displayed speech-duration-dependent hemodynamic responses (HDRs), confirming fMRI detection of these speech events. In the hallucination-capture data, although a sensorimotor (response) network emerged, it did not show hallucination-duration-dependent HDRs. We conclude that although fMRI retrieved the brain network involved in generating the motor responses indicating the start and end of an experienced hallucination, the hallucination event itself was not detected. Previous reports on brain networks detected by fMRI during hallucination capture is reviewed in this context.

Schizophrenia is a devastating brain disorder that disturbs sensory perception, motor action, and abstract thought. Its clinical phenotype implies dysfunction of various mental domains, which has motivated a series of theories regarding the underlying pathophysiology. Aiming at a predictive benchmark of a catalogue of cognitive functions, we developed a bottom-up machine-learning strategy and provide a proof of principle in a multi-site clinical dataset (n=324). Existing neuroscientific knowledge on diverse cognitive domains was first condensed into neuro-topographical maps. We then examined how the ensuing meta-analytic cognitive priors can distinguish patients and controls using brain morphology and intrinsic functional connectivity. Some affected cognitive domains supported well-studied directions of research on auditory evaluation and social cognition. However, rarely suspected cognitive domains also emerged as disease-relevant, including self-oriented processing of bodily sensations in gustation and pain. Such algorithmic charting of the cognitive landscape can be used to make targeted recommendations for future mental health research.

When facing fully ambiguous images, the brain cannot commit to a single percept and instead switches between mutually exclusive interpretations every few seconds, a phenomenon known as bistable perception. Despite years of research, there is still no consensus on whether bistability, and perception in general, is driven primarily by bottom-up or top-down mechanisms. Here, we adopted a Bayesian approach in an effort to reconcile these two theories. Fifty-five healthy participants were exposed to an adaptation of the Necker cube paradigm, in which we manipulated sensory evidence (by shadowing the cube) and prior knowledge (e.g., by varying instructions about what participants should expect to see). We found that manipulations of both sensory evidence and priors significantly affected the way participants perceived the Necker cube. However, we observed an interaction between the effect of the cue and the effect of the instructions, a finding incompatible with Bayes-optimal integration. In contrast, the data were well predicted by a circular inference model. In this model, ambiguous sensory evidence is systematically biased in the direction of current expectations, ultimately resulting in a bistable percept.