Abstract Epidemiological studies of obesity, Type-2 diabetes (T2D), cardiovascular diseases and several common cancers have revealed an increased risk in Native Hawaiians compared to European- or Asian-Americans living in the Hawaiian islands. However, there remains a gap in our understanding of the genetic factors that affect the health of Native Hawaiians. To fill this gap, we studied the genetic risk factors at both the chromosomal and sub-chromosomal scales using genome-wide SNP array data on ∼4,000 Native Hawaiians from the Multiethnic Cohort. We estimated the genomic proportion of Native Hawaiian ancestry (“global ancestry,” which we presumed to be Polynesian in origin), as well as this ancestral component along each chromosome (“local ancestry”) and tested their respective association with binary and quantitative cardiometabolic traits. After attempting to adjust for non-genetic covariates evaluated through questionnaires, we found that per 10% increase in global Polynesian genetic ancestry, there is a respective 8.6%, and 11.0% increase in the odds of being diabetic ( P = 1.65 10 −4 ) and having heart failure ( P = 2.18 10 −4 ), as well as a 0.059 s.d. increase in BMI ( P = 1.04 10 −10 ). When testing the association of local Polynesian ancestry with risk of disease or biomarkers, we identified a chr6 region associated with T2D. This association was driven by an uniquely prevalent variant in Polynesian ancestry individuals. However, we could not replicate this finding in an independent Polynesian cohort from Samoa due to the small sample size of the replication cohort. In conclusion, we showed that Polynesian ancestry, which likely capture both genetic and lifestyle risk factors, is associated with an increased risk of obesity, Type-2 diabetes, and heart failure, and that larger cohorts of Polynesian ancestry individuals will be needed to replicate the putative association on chr6 with T2D. Author Summary Native Hawaiians are one of the fastest growing ethnic minority in the U.S., and exhibit increased risk for metabolic and cardiovascular diseases. However, they are generally understudied, especially from a genetic perspective. To fill this gap, we studied the association of Polynesian genetic ancestry, at genomic and subgenomic scale, with quantitative and binary traits in self-identified Native Hawaiians. We showed that Polynesian ancestry, which likely capture both genetic and non-genetic risk factors related to Native Hawaiian people and culture are associated with increased risk for obesity, type-2 diabetes, and heart failure. While we do not endorse utilizing genetic information to supplant current standards of defining community membership through self-identity or genealogical records, our results suggest future studies could identify population-specific genetic susceptibility factors that may be useful in suggesting underlying biological mechanisms and reducing the disparity in disease interventions in Polynesian populations.

PURPOSE Germline genetic testing (GGT) significantly affects cancer care. While universal testing has been studied in Western societies, less is known about adoption elsewhere. MATERIALS AND METHODS In this study, 3,319 unselected, pan-cancer Jordanian patients diagnosed between April 2021 and September 2022 received GGT. Pathogenic germline variant (PGV) frequency among patients who were in-criteria (IC) or out-of-criteria (OOC; 2020 National Comprehensive Cancer Network criteria) and changes in clinical management in response to GGT results were evaluated. Statistical analysis was performed using two-tailed Fisher's exact test with significance level P < .05. RESULTS The cohort was predominantly female (69.9%), with a mean age of 53.7 years at testing, and 53.1% were IC. While patients who were IC were more likely than patients who were OOC to have a PGV (15.8% v 9.6%; P < .0001), 149 (34.8%) patients with PGVs were OOC. Clinical management recommendations in response to GGT, including changes to treatment and/or follow-up, were made for 57.3% (161 of 281) of patients with high- or moderate-risk PGVs, including 26.1% (42 of 161) of patients who were OOC. CONCLUSION Universal GGT of patients with newly diagnosed cancer was successfully implemented in Jordan and led to identification of actionable PGVs that would have been missed with guidelines-based testing.

5102 Background: Identification of pathogenic germline variants (PGV) in patients (pts) with prostate cancer (PC) enables precision therapy and cascade testing. Equitable advances in precision PC management require more detailed understanding of gene-level associations. Herein we describe PC gene-specific demography in a large cohort of PC pts. Methods: Germline genetic testing (GGT) (Invitae Corp.) and insurance claims (Komodo Healthcare Map) data were linked for PC pts from 2015-2023. ICD/CPT codes were used to define PC personal and family history and disease stage (early-stage = codes for active surveillance or definitive local treatment; advanced = remaining pts). PC genes analyzed were those in NCCN PC guidelines with >100 PGV+ pts: ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, HOXB13 and mismatch repair (MMR) genes ( EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Two sample t-tests were used for age and chi-square tests were used for other variables, with a Bonferroni correction for post hoc analysis. Results: 14,979 pts had GGT: 68% with advanced disease (enriched for BRCA2) and 32% with early-stage. Mean diagnosis age was 64, and significantly younger for ATM/ BRCA2/ HOXB13+ pts (p<0.04) (Table). BRCA2was the most common PGV but was not enriched in any clinician-reported race/ethnicity. CHEK2/MMR+ pts were more likely to be White ( post hoc p<0.001). The Midwest had the highest frequency of PGV (12%). A lower proportion of CHEK2+ pts resided in the South ( post hoc p<0.001). 26% of PGV+ pts had documented PC family history, which was significantly associated with BRCA2/HOXB13, and negatively correlated with MMR (p<0.02 for both). Conclusions: In this cohort of ~15,000 PC pts, gene-specific associations were detected that warrant further study. Three-quarters of pts with PGV had no claims for family PC history, highlighting the importance of GGT in all pts meeting criteria, independent of family history. Further analysis of linked data will assess real-world treatment decisions and outcomes by GGT result. [Table: see text]

10578 Background: Gastric cancer (GC) is the fourth leading cause of cancer-related deaths worldwide. The role of pathogenic/likely pathogenic variants (PVs) in cancer predisposition genes is not well understood. We aimed to assess the prevalence of PVs in GC patients undergoing germline genetic testing (GGT) via multi-gene panel testing (MGPT) at a large commercial laboratory. Methods: Retrospective review of MGPT (>10 genes) in GC patients at a large commercial laboratory (Invitae Corp.) from March 2015 to July 2023 was performed. GC included diffuse type, intestinal type or unspecified type, as provided by ordering clinicians. Association of patient characteristics with positive GGT results was assessed with logistic regression with a significance threshold of p < 0.05. Results: 3,706 GC patients underwent GGT(Table). Overall, 495 (13.4%) patients were found to carry ≥1 PV, including 29 patients with 2 PVs and 3 patients with 3 PVs. GGT was negative in 1,890 (51.0%) patients, 1,199 (32.4%) had a variant of uncertain significance-only and 121 (3.3%) carried a single PV in a gene associated with autosomal recessive inheritance. PVs were identified in 38 genes; 77.7% (385/495) were in a gene previously associated with GC, primarily the homologous recombination repair genes ( BRCA1, BRCA2, PALB2and ATM, 34.9%), the Hereditary Diffuse Gastric Cancer genes ( CDH1and CTNNA1, 19.6%) and mismatch repair genes ( MLH1, MSH2, MSH6, PMS2and EPCAM, 17.4%). Males were more likely to carry a PV than females (OR 1.4, 95% CI 1.1-1.7) and having a personal history of another cancer increased the odds of carrying a PV (OR 1.3, 95% CI 1.0-1.7). Age, number of genes tested and histology were not significantly associated with PV. Conclusions: In this large study of GGT in GC patients, the prevalence of PVs in cancer associated genes was 13.4%, higher than previous estimates of 3-5%. PVs were predominantly in genes associated with GC. Male sex and history of other cancers were associated with a PV. Limitations include incomplete histologic data, varying panel size, and ascertainment bias as patients may have had additional personal/family history that prompted GGT. These results support consideration of GGT in all GC patients as prevalence of PVs is similar to other cancer types for which guidelines recommend universal genetic testing.[Table: see text]

10512 Background: Receipt of variant of uncertain significance (VUS) results from germline genetic testing (GGT) is common, but should not influence treatment or surveillance interventions. We examined treatment and surveillance uptake among breast (BC) patients (pts) undergoing GGT. Methods: GGT (Invitae Corporation) and insurance claims (Komodo Healthcare Map) data were assembled for female pts with ICD code(s) for BC or DCIS from 2015-2023, GGT <120 days post-diagnosis (dx) and >1 year of claims pre- and post-GGT. Inclusion/exclusion criteria followed prior work (PMID 32027353). Genes analyzed for VUS and positive (>1 pathogenic germline variant, PGV) results were those with high ( > 50%; BRCA1/ 2, CDH1, PALB2, PTEN, TP53) or moderate (20-50%; ATM, BARD1, CHEK2, NF1, STK11, RAD51C/D) BC risk. Multivariable logistic regression models of the association between GGT results and interventions included race/ethnicity, age, family history, local/distant metastasis, and log-transformed time from BC dx to GGT. Chi-square tests were used to compare demographics of VUS pts to other pts. Significance was set to p < 0.05. Results: The cohort consisted of 19,334 pts (2005 VUS, 16,062 negative, 1,267 positive): 68% White, 25% lymph node involvement, 63% cancer family history, 28% Medicare/Medicaid, mean (SD) age at testing: 53 (11) and mean (SD) days from dx to GGT: 37 (25). VUS pts were more likely to be non-White (p < 0.001). VUS pts were not more likely than negative pts to undergo BC-related therapies or surveillance, except for (anthracycline) chemotherapy (Table). In contrast, positive pts had significantly greater odds than negative pts of bilateral mastectomy, platinum/anthracycline chemotherapy, PARP inhibitors, and breast MRI. Conclusions: In a contemporary, real-world cohort of nearly 20,000 BC patients, receipt of BC-related interventions was similar in VUS and negative pts. VUS results do not appear to prompt guideline-discordant management, though the finding of increased anthracycline use needs further study. [Table: see text]

Objectives Studies have demonstrated that rs373863828, a missense mutation in CREBRF , is associated with a number of anthropometric traits including body mass index (BMI), obesity, percent body fat, hip circumference, and abdominal circumference. Given the biological relationship between height and adiposity, we hypothesized that the effect of this variant on BMI might be due in part to a previously untested association of this variant with height.Methods We tested the hypothesis that minor allele of rs373863828 is associated with height in a Samoan population in two adult cohorts and in a separate cohort of children (age 5 - 18 years old) using linear mixed modeling.Results We found evidence of a strong relationship between rs373863828 and greater mean height in Samoan adults (0.77 cm greater average height for each copy of the minor allele) with the same direction of effect in Samoan children.Conclusions These results suggest that the missense variant rs373863828 in CREBRF , first identified through an association with larger BMI, may be related to an underlying biological mechanism affecting overall body size including stature.

Background The A allele of rs373863828 in CREB3 regulatory factor is associated with high Body Mass Index, but lower odds of type 2 diabetes. These associations have been replicated elsewhere, but to date all studies have been cross-sectional. Our aims were (1) to describe the development of type 2 diabetes and change in fasting glucose between 2010 and 2018 among a longitudinal cohort of adult Samoans without type 2 diabetes or who were not using diabetes medications at baseline, and (2) to examine associations between fasting glucose rate-of-change (mmol/L per year) and the A allele of rs373863828. Methods We describe and test differences in fasting glucose, the development of type 2 diabetes, body mass index, age, smoking status, physical activity, urbanicity of residence, and household asset scores between 2010 and 2018 among a cohort of n = 401 adult Samoans, selected to have a ~2:2:1 ratio of GG:AG: AA rs373863828 genotypes. Multivariate linear regression was used to test whether fasting glucose rate-of-change was associated with rs373863828 genotype, and other baseline variables. Results By 2018, fasting glucose and BMI significantly increased among all genotype groups, and a substantial portion of the sample developed type 2 diabetes mellitus. The A allele was associated with a lower fasting glucose rate-of-change (β = −0.05 mmol/L/year per allele, p = 0.058 among women; β = −0.004 mmol/L/year per allele, p = 0.863 among men), after accounting for baseline variables. Mean fasting glucose and mean BMI increased over an eight-year period and a substantial number of individuals developed type 2 diabetes by 2018. However, fasting glucose rate-of-change, and type 2 diabetes development was lower among females with AG and AA genotypes. Conclusions Further research is needed to understand the effect of the A allele on fasting glucose and type 2 diabetes development. Based on our observations that other risk factors increased over time, we advocate for the continued promotion for diabetes prevention and treatment programming, and the reduction of modifiable risk factors, in this setting.

10579 Background: Management of breast cancer (BC) patients with pathogenic germline variants (PGVs) can include risk-reducing bilateral mastectomy (BLM), PARP inhibitors (PARPi), enhanced breast imaging (MRI/tomosynthesis), risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) and pancreatic cancer surveillance (endoscopic ultrasound, EUS/MR cholangiopancreatography, MRCP). We assessed intervention uptake in >1,400 PGV-positive BC patients. Methods: Germline genetic testing (GGT) data (Invitae Corp.) and insurance claims data (Komodo Healthcare Map) were assembled for female patients with BC or DCIS diagnosed 2015-23, GGT <120 days from diagnosis, and >1 year of claims post-GGT. Inclusion/exclusion criteria followed prior work (PMID 32027353). Genes analyzed were those conferring high (>50%; BRCA1, BRCA2, CDH1, PALB2, PTEN, STK11, TP53) or moderate (20-50%; ATM, BARD1, CHEK2, NF1, RAD51C, RAD51D) BC risk. Multivariable logistic regression models of intervention use included PGV risk, race/ethnicity, age, family cancer history, local metastasis, type of insurance, geographic region and time from diagnosis to GGT. Chi-square tests were used to compare intervention uptake rates by PGV risk (Table). Results: 1,432 patients had >1 PGV in a high- (51%) or moderate-risk (49%) gene: 68% White, 32% lymph node involvement, 69% BC family history, 28% Medicare/Medicaid, mean (SD) age at testing: 51 (12) and mean (SD) days from diagnosis to GGT: 40 (26). The intervention with the highest uptake was BLM (60% in all PGV carriers). BLM, RRSO, and PARPi were significantly more frequent in high- vs. moderate-risk PGV carriers. In the multivariable model, patients with BLM uptake were younger (odds ratio, OR 0.9, 95% confidence interval, CI 0.9-1), more often had family cancer history reported (OR 2, 95% CI 1-3) and had high-risk PGV (OR 5, 95% CI 3-7). Patients with RRSO uptake had higher odds of pancreatic (OR 2, 95% CI 1-2) or ovarian (OR 2, 95% CI 1-3) cancer family history and high-risk PGV (OR 6, 95% CI 4-8) and lower odds of Medicare (OR 0.4, 95% CI 0.2-0.8). Conclusions: Overall, the uptake of interventions was higher in patients with high- compared to moderate-risk PGV. More research, however, is needed on the shared decision-making process, as uptake of BLM was relatively high in those with moderate-risk PGV, and uptake of surveillance measures was relatively low.[Table: see text]