Summary Intracellular calcium signaling underlies the astroglial control of synaptic transmission and plasticity. Mitochondria-endoplasmic reticulum contacts (MERCs) are key determinants of calcium dynamics, but their functional impact on astroglial regulation of brain information processing is currently unexplored. We found that the activation of astrocyte mitochondrial-associated CB1 receptors (mtCB1) determines MERCs-dependent intracellular calcium signaling and synaptic integration. The stimulation of mtCB1 receptors promotes calcium transfer from the endoplasmic reticulum to mitochondria through specific mechanisms regulating the activity of the mitochondrial calcium uniporter (MCU) channel. Physiologically, mtCB1-dependent mitochondrial calcium uptake determines the precise dynamics of cytosolic calcium events in astrocytes upon endocannabinoid mobilization. Accordingly, electrophysiological recordings in hippocampal slices showed that genetic exclusion of mtCB1 receptors or specific astroglial MCU inhibition blocks lateral synaptic potentiation, a key example of astrocyte-dependent integration of distant synapses activity. Altogether, these data reveal an unforeseen link between astroglial MERCs and the regulation of brain network functions.

Astrocytes control brain activity via both metabolic processes and gliotransmission, but the physiological links between these functions are scantly known. Here we show that endogenous activation of astrocyte type-1 cannabinoid (CB1) receptors determines a shift of glycolysis towards the lactate-dependent production of D-serine, thereby gating synaptic and cognitive functions in male mice. Mutant mice lacking the CB1 receptor gene in astrocytes (GFAP-CB1-KO) are impaired in novel object recognition (NOR) memory. This phenotype is rescued by the gliotransmitter D-serine, by its precursor L-serine, and also by lactate and 3,5-DHBA, an agonist of the lactate receptor HCAR1. Such lactate-dependent effect is abolished when the astrocyte-specific phosphorylated-pathway (PP), which diverts glycolysis towards L-serine synthesis, is blocked. Consistently, lactate and 3,5-DHBA promoted the co-agonist binding site occupancy of CA1 post-synaptic NMDA receptors in hippocampal slices in a PP-dependent manner. Thus, a tight cross-talk between astrocytic energy metabolism and gliotransmission determines synaptic and cognitive processes.

A complex array of different inhibitory interneurons tightly controls hippocampal activity, but how such diversity specifically impacts on memory processes is scantly known. We found that a small subclass of type-1 cannabinoid receptor(CB1)-expressing hippocampal interneurons determines episodic-like memory consolidation by linking dopamine D1 receptor signaling to GABAergic transmission. Mice lacking CB1 in D1-positive cells (D1-CB1-KO) displayed impaired long-term, but not short-term, object recognition memory. Re-expression of CB1 in hippocampal, but not striatal, D1-positive cells rescued this memory impairment. Learning induced a facilitation of in vivo hippocampal long-term potentiation (LTP), which was abolished in mutant mice. Chemogenetic and pharmacological experiments revealed that both CB1-mediated memory and associated LTP facilitation involves the local control of GABAergic inhibition in a D1-dependent manner. This study reveals that CB1-/D1-expressing interneurons shape hippocampal circuits to sustain recognition memory, thereby identifying a mechanism linking the diversity of hippocampal interneurons to specific behavioral and cognitive outcomes.

Water intake is regulated by neocortical top-down circuits, but their identity and the cellular mechanisms involved are scantly known. Here, we show that endogenous activation of type-1 cannabinoid receptors (CB1) promotes water intake and that endocannabinoid modulation of excitatory projections from the anterior cingulate cortex to the basolateral amygdala is sufficient to guarantee physiological drinking. These data reveal a new circuit involved in the homeostatic control of water intake.

Summary Perisomatic inhibition of neocortical pyramidal neurons (PNs) coordinates cortical network activity during sensory processing, and it has been mainly attributed to parvalbumin-expressing basket cells (BCs). However, cannabinoid receptor type 1 (CB1)-expressing interneurons also inhibit the perisomatic region of PNs but the connectivity and function of these elusive – yet prominent – neocortical GABAergic cells is unknown. We found that the connectivity pattern of CB1-positive BCs strongly differs between primary and high-order cortical visual areas. Moreover, persistently active CB1 signaling suppresses GABA release from CB1 BCs in the medial secondary visual cortex (V2M), but not in the primary (V1) visual area. Accordingly, in vivo , tonic CB1 signaling is responsible for higher but less coordinated PN activity in V2M than in V1. Our results indicate a differential CB1-mediated mechanism controlling PN activity, and suggest an alternative connectivity schemes of a specific GABAergic circuit in different cortical areas