Long-QT syndromes are heritable diseases associated with prolongation of the QT interval on an electrocardiogram and a high risk of sudden cardiac death due to ventricular tachyarrhythmia. In long-QT syndrome type 1, mutations occur in the KCNQ1 gene, which encodes the repolarizing potassium channel mediating the delayed rectifier IKs current.

Abstract Coordinated release of calcium (Ca 2+ ) from the sarcoplasmic reticulum (SR) through cardiac ryanodine receptor (RYR2) channels is essential for cardiomyocyte function. In catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT), an inherited disease characterized by stress‐induced ventricular arrhythmias in young patients with structurally normal hearts, autosomal dominant mutations in RYR2 or recessive mutations in calsequestrin lead to aberrant diastolic Ca 2+ release from the SR causing arrhythmogenic delayed after depolarizations (DADs). Here, we report the generation of induced pluripotent stem cells (iPSCs) from a CPVT patient carrying a novel RYR2 S406L mutation. In patient iPSC‐derived cardiomyocytes, catecholaminergic stress led to elevated diastolic Ca 2+ concentrations, a reduced SR Ca 2+ content and an increased susceptibility to DADs and arrhythmia as compared to control myocytes. This was due to increased frequency and duration of elementary Ca 2+ release events (Ca 2+ sparks). Dantrolene, a drug effective on malignant hyperthermia, restored normal Ca 2+ spark properties and rescued the arrhythmogenic phenotype. This suggests defective inter‐domain interactions within the RYR2 channel as the pathomechanism of the S406L mutation. Our work provides a new in vitro model to study the pathogenesis of human cardiac arrhythmias and develop novel therapies for CPVT.

SUMMARY Human heart regeneration is one of the most critical unmet clinical needs at a global level 1 . Muscular regeneration is hampered both by the limited renewing capacity of adult cardiomyocytes 2-4 and the onset of cardiac fibrosis 5,6 , resulting in reduced compliance of the tissue. Primate have proven to be ideal models for pluripotent stem cell strategies for heart regeneration, but unravelling specific approaches to drive cell migration to the site of injury and inhibition of subsequent fibrosis have been elusive. Herein, by combining human cardiac progenitor lineage tracing and single-cell transcriptomics in injured non-human primate heart bio-mimics, we uncover the coordinated muscular regeneration of the primate heart via directed migration of human ventricular progenitors to sites of injury, subsequent fibroblast repulsion targeting fibrosis, and ultimate functional replacement of damaged cardiac muscle by differentiation and electromechanical integration. Single-cell RNAseq captured distinct modes of action, uncovering chemoattraction mediated by CXCL12/CXCR4 signalling and fibroblast repulsion regulated by SLIT2/ROBO1 guidance in organizing cytoskeletal dynamics. Moreover, transplantation of human cardiac progenitors into hypo-immunogenic CAG-LEA29Y transgenic porcine hearts following injury proved their chemotactic response and their ability to generate a remuscularized scar without the risk of arrhythmogenesis in vivo . Our study demonstrates that inherent developmental programs within cardiac progenitors are sequentially activated in the context of disease, allowing the cells to sense and counteract injury. As such, they may represent an ideal bio-therapeutic for functional heart rejuvenation.

ABSTRACT Background Complex molecular programs in specific cell lineages govern human heart development. Hypoplastic left heart syndrome (HLHS) is the most common and severe manifestation within the spectrum of left ventricular outflow tract obstruction defects occurring in association with ventricular hypoplasia. The pathogenesis of HLHS is unknown, but hemodynamic disturbances are assumed to play a prominent role. Methods To identify perturbations in gene programs controlling ventricular muscle lineage development in HLHS, we performed: i) whole-exome sequencing of 87 HLHS parent-offspring trios, ii) nuclear transcriptomics of cardiomyocytes from ventricles of 4 patients with HLHS and 15 controls at different stages of heart development, iii) single cell RNA sequencing and iv) 3D modeling in iPSCs from 3 patients with HLHS and 3 controls. Results Gene set enrichment and protein network analyses of damaging de-novo mutations and dysregulated genes from ventricles of patients with HLHS suggested alterations in specific gene programs and cellular processes critical during fetal ventricular cardiogenesis, including cell-cycle and cardiomyocyte maturation. Single-cell and 3D modeling with iPSCs demonstrated intrinsic defects in the cell-cycle/UPR/autophagy hub resulting in disrupted differentiation of early cardiac progenitor lineages leading to defective cardiomyocyte-subtype differentiation/maturation in HLHS. Additionally, premature cell-cycle exit of ventricular cardiomyocytes from HLHS patients prevented normal tissue responses to developmental signals for growth leading to multinucleation/polyploidy, accumulation of DNA damage, and exacerbated apoptosis, all potential drivers of left ventricular hypoplasia in absence of hemodynamic cues. Conclusions Our results highlight that despite genetic heterogeneity in HLHS, many mutations converge on sequential cellular processes primarily driving cardiac myogenesis, suggesting novel therapeutic approaches.

Abstract Purpose Increasing life expectancy and advances in cancer treatment will lead to more patients needing both radiation therapy (RT) and cardiac implantable electronic devices (CIEDs). CIEDs, including pacemakers and defibrillators, are essential for managing cardiac arrhythmias and heart failure. Telemetric monitoring of CIEDs checks battery status, lead function, settings, and diagnostic data, thereby identifying software deviations or damage. This study evaluates the German Society for Radiation Oncology (DEGRO)/German Society for Cardiology (DGK) guideline, assessing real-world complications and risk factors and analyzing pacemaker and implantable cardioverter-defibrillator (ICD) lead function for their predictive value concerning device malfunction. Methods A total of 54 patients with pacemakers or ICDs who underwent radiation therapy were identified. Demographics, treatment courses, and device information from physical and digital records were extracted. DEGRO/DGK risk groups and pacemaker dependency at the start of RT were assessed. Delineation of the devices and lead insertion sites was performed in the treatment planning system. Dosimetric information from the treatment plans was then correlated with reports of standardized device checks. Results Over 80% of patients were treated with dual-chamber pacemakers or cardiac resynchronization therapy (CRT), and 16.7% had ICDs. One third of patients were pacemaker dependent. 59.3% of patients were in the low-risk category, 29.3% in the medium-risk, and 11.1% in the high-risk category. Thoracic irradiation resulted in the highest median dose to devices. Lead parameter deviations exceeding thresholds were found in 14.8% for the stimulation threshold and 13.5% for sensing. Device malfunctions occurred in 3.7% of cases, both involving electrical resets and neutron-producing radiation (beam energy 10 megaelectron volt (MV) or higher). Conclusion Collecting lead parameters in addition to secure malfunctions like electrical restarts and memory erasure revealed a significant proportion of treatment courses with temporary changes, though no correlation with individual treatment plans or adverse events was found. The focus on reducing neutron-producing radiation could be further supported.