We recently reported the discovery of AM-8553 (1), a potent and selective piperidinone inhibitor of the MDM2-p53 interaction. Continued research investigation of the N-alkyl substituent of this series, focused in particular on a previously underutilized interaction in a shallow cleft on the MDM2 surface, led to the discovery of a one-carbon tethered sulfone which gave rise to substantial improvements in biochemical and cellular potency. Further investigation produced AMG 232 (2), which is currently being evaluated in human clinical trials for the treatment of cancer. Compound 2 is an extremely potent MDM2 inhibitor (SPR KD = 0.045 nM, SJSA-1 EdU IC50 = 9.1 nM), with remarkable pharmacokinetic properties and in vivo antitumor activity in the SJSA-1 osteosarcoma xenograft model (ED50 = 9.1 mg/kg).

The purpose of this study was to assess the major risk factors for hypertension in oil workers, and investigate the effect of occupational stress on the incidence of hypertension after controlling for other risk factors. A prospective cohort approach was used following enrollment of 1354 oil workers. The occupational stress experienced by oil workers was higher than for the general population in China. By the end of the cohort study, 231 new cases of hypertension among the oil workers had been diagnosed. The cumulative incidence of hypertension was 17.06%. There were 44, 112, and 75 workers who developed hypertension in the low, intermediate, and high occupational stress groups, which represented a 12.0%, 15.6%, and 20.3% cumulative incidence, respectively (chi-square value = 9.812, p < 0.01). Multivariate Cox proportional hazard model analysis showed that type of work, cigarette smoking, excess body weight, and obesity were risk factors for hypertension (p < 0.05). After risk factors such as type of work, cigarette smoking, alcohol consumption, and body mass index (BMI) were controlled, the hypertension risk (hazard ratio, HR) in the high occupational stress group was 1.549 (1.072-2.236) compared to the low exposure group, and 2.337 (1.191-4.585) in female subjects. Our study indicated that an increase in occupational stress was associated with an increased risk of hypertension after other factors were adjusted.

Abstract Background Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is a malignant tumor most commonly seen in the urinary system, featuring quick progression, invasive behavior, frequent recrudesce, and bad prognosis, whereas Chondroitin polymerizing factor (CHPF) is an essential glycosyl transferase of biosynthesis involved chondroitin sulphate. But the relationship between the two has not been fully understood so far. The present research will probe into the relationship between CHPF and ccRCC. Methods Explore the CHPF expression level in renal ccRCC tissues through bioinformatics analysis of The Cancer Genome Atlas (TCGA) and the real-time quantitative polymerase chain reaction detection system (qPCR); acquire relevant clinical data from the TCGA data-base and use Kaplan-Meier survival analysis to verify the relevance of CHPF expression to the clinical prognosis of ccRCC patients; then, effectively silence CHPF in ccRCC 786-O cells by a lentivirus-mediated approach; next, observe the effects of CHPF on tumor cell proliferation, cell cycle progression, and apoptosis. Results In ccRCC tissues, CHPF expression has been significantly upregulated; the higher expression, the shorter survival of ccRCC patients. CHPF downregulation in the 786-O cell can effectively hold back the proliferation, apoptosis and cycle of cancer cells. Conclusion Based on the above results, we arrive at a conclusion that CHPF expression contributes markedly to the development of human ccRCC cells. Therefore, CHPF may act as a potential prognostic marker of ccRCC and provide a new target for ccRCC treatment. Simple Summary Chondroitin polymerizing factor (CHPF) is an important glycosyltransferase involved in the biosynthesis of chondroitin sulfate, which is thought to have some pro-carcinogenic effects. However, the role and mechanism of CHPF in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) have not been reported. The aim of this study was to investigate the relationship between CHPF and ccRCC. In this study, we found that CHPF was highly expressed in ccRCC and knocking out CHPF can greatly inhibit the proliferation and cell cycle progression of ccRCC and accelerate its apoptosis, suggesting that CHPF can predict the prognosis of ccRCC and a potential target for treatment.

Abstract Satellites associated with plant or animal viruses have been largely detected and characterized, while those from mycoviruses together with their roles remain far less determined. Three dsRNA segments (dsRNA 1 to 3 termed according to their decreasing sizes) were identified in a strain of phytopathogenic fungus Pestalotiopsis fici AH1-1 isolated from a tea leaf. The complete sequences of dsRNAs 1 to 3, with the sizes of 10316, 5511, and 631 bp, were determined by random cloning together with a RACE protocol. Sequence analyses support that dsRNA1 is a genome of a novel hypovirus belonging to a newly proposed genus “Alphahypovirus” of the family Hypoviridae , tentatively named Pestalotiopsis fici hypovirus 1 (PfHV1); dsRNA2 is a defective RNA (D-RNA) generating from dsRNA1 with septal deletions; and dsRNA3 is the satellite component of PfHV1 since it could be co-precipitated with other dsRNA components in the same sucrose fraction by ultra-centrifuge, suggesting that it is encapsulated together with PfHV1 genomic dsRNAs. Moreover, dsRNA3 shares an identical stretch (170 bp) with dsRNAs 1 and 2 at their 5′ termini and the remaining is heterogenous, which is distinct from a typical satellite that generally has very little or no sequence similarity with helper viruses. More importantly, dsRNA3 lacks a substantial open reading frame (ORF) and a poly (A) tail, which is unlike the known satellite dsRNAs of hypoviruses, as well as unlike those in association with Totiviridae and Partitiviridae since the latters are encapsidated in coat proteins. As up-regulated expression of dsRNA3, dsRNA1 was significantly down-regulated, suggesting that dsRNA3 negatively regulates the expression of dsRNA1, whereas dsRNAs 1 to 3 have no obvious impact on the biological traits of the host fungus including morphologies and virulence. This study indicates that PfHV1 dsRNA3 is a special type of satellite-like nucleic acid that has substantial sequence homology with the host viral genome without encapsidation in a coat protein, which broadens the definition of satellite. IMPORTANCE Satellites in association with plant or animal viruses have been largely detected and characterized, while those from mycoviruses together with their roles remain far less determined. Here, a special satellite-like dsRNA (SatL-dsRNA) together with its helper virus, a novel hypovirus from Pestalotiopsis fici , was identified and characterized. This SatL-dsRNA lacks a substantial open reading frame and a poly (A) tail, which is unlike the known satellite dsRNAs of hypoviruses. It is also unlike those in association with Totiviridae and Partitiviridae since the latters are encapsidated in coat proteins. As up-regulated expression of the SatL-dsRNA, the helper virus genome was significantly down-regulated, suggesting that it negatively regulates the genomic expression of the helper virus. This special SatL-dsRNA has substantial sequence homology with the host viral genome and is not encapsidated in the coat protein of its helper virus, which represents a novel class of satellite-like nucleic acids, and it broadens the definition of satellite.