Genetic mutations drive the pathogenesis of the myelodysplastic syndrome (MDS) and are closely associated with clinical phenotype. Therefore, genetic mutations may predict clinical outcomes after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation.We performed targeted mutational analysis on samples obtained before transplantation from 1514 patients with MDS who were enrolled in the Center for International Blood and Marrow Transplant Research Repository between 2005 and 2014. We evaluated the association of mutations with transplantation outcomes, including overall survival, relapse, and death without relapse.TP53 mutations were present in 19% of the patients and were associated with shorter survival and a shorter time to relapse than was the absence of TP53 mutations, after adjustment for significant clinical variables (P<0.001 for both comparisons). Among patients 40 years of age or older who did not have TP53 mutations, the presence of RAS pathway mutations was associated with shorter survival than was the absence of RAS pathway mutations (P=0.004), owing to a high risk of relapse, and the presence of JAK2 mutations was associated with shorter survival than was the absence of JAK2 mutations (P=0.001), owing to a high risk of death without relapse. The adverse prognostic effect of TP53 mutations was similar in patients who received reduced-intensity conditioning regimens and those who received myeloablative conditioning regimens. By contrast, the adverse effect of RAS pathway mutations on the risk of relapse, as compared with the absence of RAS pathway mutations, was evident only with reduced-intensity conditioning (P<0.001). In young adults, 4% of the patients had compound heterozygous mutations in the Shwachman-Diamond syndrome-associated SBDS gene with concurrent TP53 mutations and a poor prognosis. Mutations in the p53 regulator PPM1D were more common among patients with therapy-related MDS than those with primary MDS (15% vs. 3%, P<0.001).Genetic profiling revealed that molecular subgroups of patients undergoing allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for MDS may inform prognostic stratification and the selection of conditioning regimen. (Funded by the Edward P. Evans Foundation and others.).

Background: Ocular adnexal lymphomas may be antigen-driven disorders; however, the source of the putative antigen or antigens is still unknown. Hence, we assessed whether Chlamydiae infection is associated with the development of ocular adnexal lymphomas. Methods: The presence of Chlamydia psittaci, trachomatis, and pneumoniae DNA was investigated by polymerase chain reaction in 40 ocular adnexal lymphoma samples, 20 nonneoplastic orbital biopsies, 26 reactive lymphadenopathy samples, and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from 21 lymphoma patients and 38 healthy individuals. Seven patients with chlamydia-positive PBMCs were treated with the antibiotic doxycycline, and objective response was assessed in four patients with measurable lymphoma lesions. Differences in Chlamydiae DNA detection between the case patients and the control subjects were analyzed using the Fisher exact test. All statistical tests were two-sided. Results: Thirty-two of the 40 (80%) ocular adnexal lymphoma samples carried C. psittaci DNA, whereas all lymphoma samples were negative for C. trachomatis and C. pneumoniae. In contrast, none of the 20 nonneoplastic orbital biopsies (0% versus 80%; P<.001) and only three of 26 (12%) reactive lymphadenopathy samples (12% versus 80%; P<.001) carried the C. psittaci DNA. Nine of 21 (43%) patients with chlamydia-positive lymphomas carried C. psittaci DNA in their PBMCs, whereas none (0%) of the healthy PBMC donors carried C. psittaci DNA in their PBMCs (43% versus 0%; P<.001). One month after doxycycline treatment, chlamydial DNA was no longer detectable in the PBMCs of all seven treated patients, and objective response was observed in two of the four evaluable patients. Conclusion: Patients with ocular adnexal lymphoma had a high prevalence of C. psittaci infection in both tumor tissue and PBMCs. Persistent C. psittaci infection may contribute to the development of these lymphomas, as was also supported by the clinical responses observed in this study with C. psittaci–eradicating antibiotic therapy.

Using fluorescent HLA-A*0201 tetramers containing the immunodominant Melan-A/MART-1 (Melan-A) tumor-associated antigen (Ag), we previously observed that metastatic lymph nodes of melanoma patients contain high numbers of Ag-experienced Melan-A-specific cytolytic T lymphocytes (CTLs). In this paper, we enumerated and characterized ex vivo Melan-A-specific cells in peripheral blood samples from both melanoma patients and healthy individuals. High frequencies (>/=1 in 2,500 CD8(+) T cells) of Melan-A-specific cells were found in 10 out of 13 patients, and, surprisingly, in 6 out of 10 healthy individuals. Virtually all Melan-A-specific cells from 6 out of 6 healthy individuals and from 7 out of 10 patients displayed a naive CD45RA(hi)/RO(-) phenotype, whereas variable proportions of Ag-experienced CD45RA(lo)/RO(+) Melan-A-specific cells were observed in the remaining 3 patients. In contrast, ex vivo influenza matrix-specific CTLs from all individuals exhibited a CD45RA(lo)/RO(+) memory phenotype as expected. Ag specificity of tetramer-sorted A2/Melan-A(+) cells from healthy individuals was confirmed after mitogen-driven expansion. Likewise, functional limiting dilution analysis and interferon gamma ELISPOT assays independently confirmed that most of the Melan-A-specific cells were not Ag experienced. Thus, it appears that high frequencies of naive Melan-A-specific CD8(+) T cells can be found in a large proportion of HLA-A*0201(+) individuals. Furthermore, as demonstrated for one patient followed over time, dramatic phenotype changes of circulating Melan-A-specific cells can occur in vivo.

Background Procedures to prevent severe graft-versus-host disease (GVHD) delay immune reconstitution secondary to transplants of haploidentical haemopoietic stem cells for the treatment of leukaemia, leading to high rates of late infectious mortality. We aimed to systematically add back genetically engineered donor lymphocytes to facilitate immune reconstitution and prevent late mortality. Methods In a phase I–II, multicentre, non-randomised trial of haploidentical stem-cell transplantation, we infused donor lymphocytes expressing herpes-simplex thymidine kinase suicide gene (TK-cells) after transplantation. The primary study endpoint was immune reconstitution defined as circulating CD3+ count of 100 cells per μL or more for two consecutive observations. Analysis was by intention to treat. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00423124. Findings From Aug 13, 2002, to March 26, 2008, 50 patients (median age 51 years, range 17–66) received haploidentical stem-cell transplants for high-risk leukaemia. Immune reconstitution was not recorded before infusion of TK-cells. 28 patients received TK-cells starting 28 days after transplantation; 22 patients obtained immune reconstitution at median 75 days (range 34–127) from transplantation and 23 days (13–42) from infusion. Ten patients developed acute GVHD (grade I–IV) and one developed chronic GVHD, which were controlled by induction of the suicide gene. Overall survival at 3 years was 49% (95% CI 25–73) for 19 patients who were in remission from primary leukaemia at the time of stem-cell transplantation. After TK-cell infusion, the last death due to infection was at 166 days, this was the only infectious death at more than 100 days. No acute or chronic adverse events were related to the gene-transfer procedure. Interpretation Infusion of TK-cells might be effective in accelerating immune reconstitution, while controlling GVHD and protecting patients from late mortality in those who are candidates for haploidentical stem-cell transplantation. Funding MolMed SpA, Italian Association for Cancer Research.

Transplantation of hematopoietic stem cells from partially matched family donors is a promising therapy for patients who have a hematologic cancer and are at high risk for relapse. The donor T-cell infusions associated with such transplantation can promote post-transplantation immune reconstitution and control residual disease.

Background The risks after unrelated-donor haemopoietic-cell transplantation with matched HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1 alleles between donor and recipient (10/10 matched) can be decreased by selection of unrelated donors who also match for HLA-DPB1; however, such donors are difficult to find. Classification of HLA-DPB1 mismatches based on T-cell-epitope groups could identify mismatches that might be tolerated (permissive) and those that would increase risks (non-permissive) after transplantation. We did a retrospective study to compare outcomes between permissive and non-permissive HLA-DPB1 mismatches in unrelated-donor haemopoietic-cell transplantation. Methods HLA and clinical data for related-donor transplantations submitted to the International Histocompatibility Working Group in haemopoietic-cell transplantation were analysed retrospectively. HLA-DPB1 T-cell-epitope groups were assigned according to a functional algorithm based on alloreactive T-cell crossreactivity patterns. Recipients and unrelated donors matching status were classified as HLA-DPB1 match, non-permissive HLA-DPB1 mismatch (those with mismatched T-cell-epitope groups), or permissive HLA-DPB1 mismatch (those with matched T-cell-epitope groups). The clinical outcomes assessed were overall mortality, non-relapse mortality, relapse, and severe (grade 3–4) acute graft-versus-host disease (aGvHD). Findings Of 8539 transplantations, 5428 (64%) were matched for ten of ten HLA alleles (HLA 10/10 matched) and 3111 (36%) for nine of ten alleles (HLA 9/10 matched). Of the group overall, 1719 (20%) were HLA-DPB1 matches, 2670 (31%) non-permissive HLA-DPB1 mismatches, and 4150 (49%) permissive HLA-DPB1 mismatches. In HLA 10/10-matched transplantations, non-permissive mismatches were associated with a significantly increased risk of overall mortality (hazard ratio [HR] 1·15, 95% CI 1·05–1·25; p=0·002), non-relapse mortality (1·28, 1·14–1·42; p<0·0001), and severe aGvHD (odds ratio [OR] 1·31, 95% CI 1·11–1·54; p=0·001), but not relapse (HR 0·89, 95% CI 0·77–1·02; p=0·10), compared with permissive mismatches. There were significant differences between permissive HLA-DPB1 mismatches and HLA-DPB1 matches in terms of non-relapse mortality (0·86, 0·75–0·98; p=0·03) and relapse (1·34, 1·17–1·54; p<0·0001), but not for overall mortality (0·96, 0·87–1·06; p=0·40) or aGvHD (OR 0·84, 95% CI 0·69–1·03; p=0·09). In the HLA 9/10 matched population, non-permissive HLA-DPB1 mismatches also increased the risk of overall mortality (HR 1·10, 95% CI 1·00–1·22; p=0·06), non-relapse mortality (1·19, 1·05–1·36; p=0·007), and severe aGvHD (OR 1·37, 95% CI 1·13–1·66; p=0·002) compared with permissive mismatches, but the risk of relapse was the same in both groups (HR 0·93, 95% CI 0·78–1·11; p=0·44). Outcomes for HLA 10/10-matched transplantations with non-permissive HLA-DPB1 mismatches did not differ substantially from those for HLA 9/10-matched transplantations with permissive HLA-DPB1 mismatches or HLA-DPB1 matches. Interpretation T-cell-epitope matching defines permissive and non-permissive HLA-DPB1 mismatches. Avoidance of an unrelated donor with a non-permissive T-cell-epitope mismatch at HLA-DPB1 might provide a practical clinical strategy for lowering the risks of mortality after unrelated-donor haemopoietic-cell transplantation. Funding National Institutes of Health; Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro; Telethon Foundation; Italian Ministry of Health; Cariplo Foundation; National Cancer Institute; National Heart, Lung and Blood Institute; National Institute of Allergy and Infectious Diseases; Office of Naval Research; IRGHET Paris; Swedish Cancer Society; Children's Cancer Foundation; Swedish Research Council; Cancer Society in Stockholm; Karolinska Institutet; and Leukemia and Lymphoma Society.

Abstract We have updated the catalogue of common and well‐documented ( CWD ) human leukocyte antigen ( HLA ) alleles to reflect current understanding of the prevalence of specific allele sequences. The original CWD catalogue designated 721 alleles at the HLA ‐A, ‐B, ‐C, ‐ DRB1 , ‐ DRB3 /4/5, ‐ DQA1 , ‐ DQB1 , and ‐ DPB1 loci in IMGT (IMmunoGeneTics)/ HLA Database release 2.15.0 as being CWD . The updated CWD catalogue designates 1122 alleles at the HLA ‐A, ‐B, ‐C, ‐ DRB1 , ‐ DRB3 /4/5, ‐ DQA1 , ‐ DQB1 , ‐ DPA1 and ‐ DPB1 loci as being CWD , and represents 14.3% of the HLA alleles in IMGT / HLA Database release 3.9.0. In particular, we identified 415 of these alleles as being ‘common’ (having known frequencies) and 707 as being ‘well‐documented’ on the basis of ~140,000 sequence‐based typing observations and available HLA haplotype data. Using these allele prevalence data, we have also assigned CWD status to specific G and P designations. We identified 147/151 G groups and 290/415 P groups as being CWD . The CWD catalogue will be updated on a regular basis moving forward, and will incorporate changes to the IMGT / HLA Database as well as empirical data from the histocompatibility and immunogenetics community. This version 2.0.0 of the CWD catalogue is available online at cwd.immunogenomics.org , and will be integrated into the Allele Frequencies Net Database, the IMGT / HLA Database and National Marrow Donor Program's bioinformatics web pages.

HLA-DP permissive mismatches can be assigned a direction according to their immunopeptidome divergence across core and non-core subsets. Non-core permissive GvH mM show significantly reduced risks of relapse (HR 0.77 [0.63-0.93]; p<0.001) without increased NRM compared to allele-matched pairs.

PURPOSE Human leukocyte antigen (HLA) mismatching can reduce survival of patients with blood cancer after hematopoietic cell transplantation (HCT). How recent advances in HCT practice, in particular graft-versus-host disease (GVHD) prophylaxis by post-transplantation cyclophosphamide (PTCy), influence HLA risk associations is unknown. PATIENTS AND METHODS The study included 17,292 unrelated HCTs with 6-locus high-resolution HLA typing, performed mainly for acute leukemia or related myeloid neoplasms between 2016 and 2020, including 1,523 transplants with PTCy. HLA risk associations were evaluated by multivariable Cox regression models, with overall survival (OS) as primary end point. RESULTS OS was lower in HLA mismatched compared with fully matched transplants (hazard ratio [HR], 1.23 [99% CI, 1.14 to 1.33]; P < .001). This was driven by class I HLA-A, HLA-B, HLA-C (HR, 1.29 [99% CI, 1.19 to 1.41]; P < .001) but not class II HLA-DRB1 and HLA-DQB1 (HR, 1.07 [99% CI, 0.93 to 1.23]; P = .19). Class I antigen-level mismatches were associated with worse OS than allele-level mismatches (HR, 1.36 [99% CI, 1.24 to 1.49]; P < .001), as were class I graft-versus-host peptide-binding motif (PBM) mismatches compared with matches (HR, 1.42 [99% CI, 1.28 to 1.59]; P < .001). The use of PTCy improved GVHD, relapse-free survival compared with conventional prophylaxis in HLA-matched transplants (HR, 0.77 [0.66 to 0.9]; P < .001). HLA mismatching increased mortality in PTCy transplants (HR, 1.32 [1.04 to 1.68]; P = .003) similarly as in non-PTCy transplants (interaction P = .43). CONCLUSION Class I but not class II HLA mismatches, especially at the antigen and PBM level, are associated with inferior survival in contemporary unrelated HCT. These effects are not significantly different between non-PTCy compared with PTCy transplants. Optimized HLA matching should still be considered in modern HCT.