DNA methylation in gene or promoter or gene body could restrict/promote the gene transcription. Moreover, methylation in the gene regions along with CpG island regions could modulate the transcription to undetectable gene expression levels. Therefore, it is necessary to investigate the methylation levels within the gene, gene body, CpG island regions and their overlapped regions and then identify the gene-based differentially methylated regions (GeneDMRs). Here, R package GeneDMRs aims to facilitate computing gene based methylation rate using next generation sequencing (NGS)-based methylome data. The user-friendly R package GeneDMRs is presented to analyze the methylation levels in each gene/promoter/exon/intron/CpG island/CpG island shore or each overlapped region (e.g., gene-CpG island/promoter-CpG island/exon-CpG island/intron-CpG island/gene-CpG island shore/promoter-CpG island shore/exon-CpG island shore/intron-CpG island shore). Here, we used the public reduced representation bisulfite sequencing (RRBS) data of mouse (GSE62392) for evaluating software and found novel biologically significant results to supplement the previous research. The R package GeneDMRs can facilitate computing gene based methylation rate to interpret complex interplay between methylation levels and gene expression differences or similarities across physiological conditions or disease states.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.

Yersinia pseudotuberculosis (Yptb) is a pathogenic gram-negative bacterium that can colonize the intestines of different animals. Its infection leads to the activation of the host's innate immunity. Both host and bacterial-derived cyclic dinucleotides (CDNs) could activate the innate immune response of host cells. In bacteria, CDNs like c-di-AMP, c-di-GMP, or 3'3'-cGAMP can be hydrolyzed by different hydrolases. Recent studies showed that the degradation of those second messengers helps the pathogen evade immune detection. In this study, we identified a hydrolase, YPK_3776, namely CpdB in Yptb. CpdB is predicted to bind bacterial-derived c-di-AMP, c-di-GMP, 3'3'-cGAMP and host-derived 2'3'-cGAMP. Surprisingly, by using high-performance liquid chromatography (HPLC), we found that CpdB could only degrade bacterial-derived CDNs but not host-derived 2'3'-cGAMP. In addition, CpdB has 2'3'-cNMP activity. Consistently, the Yptb mutant lacking the cpdB gene exhibited a higher level of intracellular c-di-GMP. Furthermore, the ∆cpdB mutant elicited stronger innate immune responses during Yptb infection in macrophages, suggesting CpdB enables Yptb to evade host immune surveillance. Furthermore, CpdB inhibited the Yptb-induced innate immune response in a STING-dependent manner. Finally, we showed the ∆cpdB infection in mice model exhibited in lower bacterial burden, as compared to wild-type strain infection, indicating CpdB is important for bacterial survival in the host. Together, we identified a cyclic dinucleotide hydrolase CpdB in Yptb that could degrade bacterial-derived CDNs which help the pathogen to evade immune detection via the STING pathway.

Metabolites represent the ultimate response of biological systems, so metabolomics is considered to link the genotypes and phenotypes. Feed efficiency is one of the most important phenotypes in sustainable pig production and is the main breeding goal trait. We utilized metabolic and genomic datasets from a total of 108 pigs from our own previously published studies that involved 59 Duroc and 49 Landrace pigs with data on feed efficiency (residual feed intake or RFI), genotype (Porcine SNP80 BeadChip) data and metabolomic data (45 final metabolite datasets derived from LC-MS system). Utilizing these datasets, our main aim was to identify genetic variants (single-nucleotide polymorphisms or SNPs) that affect 45 different metabolite concentrations in plasma collected at the start and end of the performance testing of pigs categorized as high or low in their feed efficiency (based on RFI values). Genome-wide significant genetic variants could be then used as potential genetic or biomarkers in breeding programs for feed efficiency. The other objective was to reveal the biochemical mechanisms underlying genetic variations for pig feed efficiency. In order to achieve these objectives, we firstly conducted a metabolite genome-wide association study (mGWAS) based on mixed linear models and found 152 genome-wide significant SNPs (P-value < 1.06E-06) in association with 17 metabolites that included 90 significant SNPs annotated to 52 genes. On chromosome one alone, 51 significant SNPs associated with isovalerylcarnitine and propionylcarnitine were found to be in strong linkage disequilibrium (LD). SNPs in strong LD annotated to FBXL4 and CCNC consisted of two haplotype blocks where three SNPs (ALGA0004000, ALGA0004041 and ALGA0004042) were in the intron regions of FBXL4 and CCNC. The interaction network revealed that CCNC and FBXL4 were linked by the hub gene N6AMT1 that was associated with isovalerylcarnitine and propionylcarnitine. Moreover, three metabolites (i.e., isovalerylcarnitine, propionylcarnitine and pyruvic acid) were clustered in one group based on the low-high RFI pigs. This study performed a comprehensive metabolite-based GWAS analysis for pigs with differences in feed efficiency and provided significant metabolites for which there is a significant genetic variation as well as biological interaction networks. The identified metabolite genetic variants, genes and networks in high versus low feed efficient pigs could be considered as potential genetic or biomarkers for feed efficiency.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.

Background and AimsAge-related mosaic chromosomal alterations (mCAs) detected from genotyping of blood-derived DNA are structural somatic variants that indicate clonal hematopoiesis. This study aimed to investigate whether mCAs contribute to the risk of cirrhosis and modify the effect of a polygenic risk score (PRS) on cirrhosis risk prediction.

Abstract Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) initiates a complex signaling cascade that is crucial for inducing osteoclast differentiation and activation. RANKL-induced signaling has been analyzed in detail, and the involvement of TNF receptor-associated factor 6 (TRAF6), calmodulin-dependent protein kinase (CaMK), NF-κB, mitogen-activated protein kinase (MAPK), activator protein-1 (AP-1), and molecules that contain an immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) has been reported. However, the precise molecular steps that regulate RANKL signaling remain largely unknown. Here, we revealed the indispensable role of a class III histone deacetylase (SIRT5) in the processes of RANKL-induced osteoclast differentiation and activation. SIRT5 expression in osteoclasts was increased during osteoclastogenesis upon stimulation with RANKL. The RANKL-induced signaling activation was suppressed in SIRT5-deficient osteoclasts but enhanced by SIRT5 overexpression. Mice with global or conditional monocytic lineage knockout of SIRT5 had increased bone mass and reduced osteoclast numbers. In the cytoplasm, SIRT5 interacted with the scaffold protein JNK-interacting protein 4 (JIP4) to finely regulate MAPK signaling, which was critical for osteoclast differentiation and activation. Pharmacological inhibition of the catalytic activity of SIRT5 effectively reversed bone loss in ovariectomized mice. Taken together, the results of this study reveal that the SIRT5-JIP4 axis is a novel positive regulator that finely regulates RANKL-induced osteoclast differentiation and suggest that targeting this axis is a therapeutic strategy for preventing osteoporotic bone loss. Graphical Abstract

Abstract Gut microbes play a vital role in human health and are influenced by numerous factors including diet, genetics, and environment. (Fermented) Camel milk, which is abundant in nutrients and lacks allergenic proteins, has been consumed for its edible and medicinal properties for centuries. Research on camel milk’s impact on gut microbiota and host metabolism is still limited. The results found that sour camel milk contained various beneficial bacteria such as Lactobacillus helveticus, Acinetobacter lwoffii, Eubacterium coprostanoligenes group, Lachnospiraceae, which could be transported to the recipient’s intestines by diet. This study specified that the transportation of microbiome happened both intra- and inter-species and played a principal role in the formation of progeny gut microflora. An investigation on type 2 diabetic rats revealed that the composition of gut microflora and serum metabolites of those fed with high-dose camel whey was closer to that of the normal. Eubacterium limnetica , which can reduce the risk of diseases by producing MtcB protein, was found in the gut microflora of the ones taking camel milk. These results evidenced the high potential of camel milk as a functional food.

Summary The ‘6‐h on/6‐h off’ shift pattern could potentially disrupt the physiological rhythms and cognitive performance of seafarers, attributed to its shorter and more frequent shifts. Conversely, light exposure has been demonstrated to enhance cognitive abilities and synchronise physiological processes. Therefore, we studied the fatigue, cognition, sleep and rhythm of seafarers with different shifts to determine how light can benefit their performance. A total of 16 seafarers participated in a 2 × 2 crossover study, which involved two shift types (Morning–Evening and Day–Night) and two lighting conditions (static lighting and dynamic lighting). Sleepiness, cognition and fatigue were assessed every 2 h during ‘6‐h on’ period, using the Karolinska Sleepiness Scale, psychomotor vigilance task, critical flicker frequency and visual analogue scale for fatigue. Sleep was monitored during ‘6‐h off’ period, core body temperature was continuously tracked for rhythm throughout the shift protocol. For the Day–Night shift, the static mode with stable higher illuminance than dynamic lighting significantly reduced sleepiness ( p = 0.01), objective fatigue ( p = 0.001), subjective fatigue (fatigue level [ p = 0.004] and visual fatigue [ p = 0.001]) during the night period, while increasing sleep duration during the day (6:00 a.m. to 12:00 p.m.) and delaying the rhythm. For the Morning–Evening shift, dynamic lighting with lower illuminance significantly increased sleep duration during the night (12:00 a.m. to 6:00 a.m.) without causing a significant difference in performance. Overall, static lighting is more suitable for Day–Night shift seafarers due to lower sleepiness, fatigue and longer daytime sleep duration, while dynamic lighting is more suitable for Morning–Evening shift seafarers due to longer night‐time sleep duration. Therefore, different lighting patterns should be adopted for seafarers during different shifts.