Abstract Characterization of the genetic landscape of Alzheimer’s disease (AD) and related dementias (ADD) provides a unique opportunity for a better understanding of the associated pathophysiological processes. We performed a two-stage genome-wide association study totaling 111,326 clinically diagnosed/‘proxy’ AD cases and 677,663 controls. We found 75 risk loci, of which 42 were new at the time of analysis. Pathway enrichment analyses confirmed the involvement of amyloid/tau pathways and highlighted microglia implication. Gene prioritization in the new loci identified 31 genes that were suggestive of new genetically associated processes, including the tumor necrosis factor alpha pathway through the linear ubiquitin chain assembly complex. We also built a new genetic risk score associated with the risk of future AD/dementia or progression from mild cognitive impairment to AD/dementia. The improvement in prediction led to a 1.6- to 1.9-fold increase in AD risk from the lowest to the highest decile, in addition to effects of age and the APOE ε4 allele.

Genetic discoveries of Alzheimer's disease are the drivers of our understanding, and together with polygenetic risk stratification can contribute towards planning of feasible and efficient preventive and curative clinical trials. We first perform a large genetic association study by merging all available case-control datasets and by-proxy study results (discovery n = 409,435 and validation size n = 58,190). Here, we add six variants associated with Alzheimer's disease risk (near APP, CHRNE, PRKD3/NDUFAF7, PLCG2 and two exonic variants in the SHARPIN gene). Assessment of the polygenic risk score and stratifying by APOE reveal a 4 to 5.5 years difference in median age at onset of Alzheimer's disease patients in APOE ɛ4 carriers. Because of this study, the underlying mechanisms of APP can be studied to refine the amyloid cascade and the polygenic risk score provides a tool to select individuals at high risk of Alzheimer's disease.

Alzheimer's disease (AD) is associated with amyloid-β (Aβ) deposition and neuroinflammation, possibly driven by activation of the NLRP3-inflammasome. Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) hamper the assembly of the NLRP3-inflammasome; we analyzed whether Stavudine (D4T), a prototypical NRTI, modulates Aβ-mediated inflammasome activation; because neuroinflammation impairs Aβ-clearance by phagocytes, phagocytosis and autophagy were examined as well. THP-1 derived macrophages were stimulated in vitro with Aβ alone or after LPS priming with/without D4T. NLRP3 and TREM2 expression was analyzed by RT-PCR, phagocytosis and ASC-Speck by AmnisFlowSight, NLRP3-produced cytokines by ELISA, authophagy by P-ELISA evaluation of P-ERK and P-AKT. Results showed that IL1β, IL18 and caspase-1 were increased whereas Aβ-phagocytosis and TREM2 were reduced in LPS+Aβ42-stimulated cells. D4T reduced NLRP3 assembly as well as IL18 and caspase-1 production, but not IL1β phagocytosis, and TREM2. P-AKT expression was augmented and P-ERK was reduced by D4T, suggesting a stimulatory effect on autophagy. D4T reduces NLRP3 inflammasome-associated inflammation, possibly restoring autophagy, in an in vitro model of AD; it will be interesting to verify its possibly beneficial effects in the clinical scenario.