Abstract Brain water proton ( 1 H 2 O) longitudinal relaxation time constants ( T 1 ) were obtained from three healthy individuals at magnetic field strengths ( B 0 ) of 0.2 Tesla (T), 1.0T, 1.5T, 4.0T, and 7.0T. A 5‐mm midventricular axial slice was sampled using a modified Look‐Locker technique with 1.5 mm in‐plane resolution, and 32 time points post‐adiabatic inversion. The results confirmed that for most brain tissues, T 1 values increased by more than a factor of 3 between 0.2T and 7T, and over this range were well fitted by T 1 (s) = 0.583( B 0 ) 0.382 , T 1 (s) = 0.857( B 0 ) 0.376 , and T 1 (s) = 1.35( B 0 ) 0.340 for white matter (WM), internal GM, and blood 1 H 2 O, respectively. The ventricular cerebrospinal fluid (CSF) 1 H 2 O T 1 value did not change with B 0 , and its average value (standard deviation (SD)) across subjects and magnetic fields was 4.3 (±0.2) s. The tissue 1/ T 1 values at each field were well correlated with the macromolecular mass fraction, and to a lesser extent tissue iron content. The field‐dependent increases in 1 H 2 O T 1 values more than offset the well‐known decrease in typical MRI contrast reagent (CR) relaxivity, and simulations predict that this leads to lower CR concentration detection thresholds with increased magnetic field. Magn Reson Med 57:308–318, 2007. © 2007 Wiley‐Liss, Inc.

Abstract BACKGROUND During pregnancy, the rodent liver undergoes hepatocyte proliferation and increases in size, followed by weaning-induced involution via hepatocyte cell death and stromal remodeling, creating a pro-metastatic niche. These data suggest a mechanism for increased liver metastasis in postpartum breast cancer patients. OBJECTIVES Investigate if the human liver changes in size and function during pregnancy and weaning. METHODS Abdominal imaging was obtained in healthy women at early and late pregnancy, and post-wean. During pregnancy time points, endogenous glucose production was measured and fasting blood taken to measure bile acids. RESULTS Independent of weight gain, most women’s livers increased in size with pregnancy, returning to baseline post-wean. Putative roles for bile acids in liver growth were observed in pregnant women and rodents. CONCLUSIONS The human liver is regulated by reproductive state with growth during pregnancy and volume loss post-wean. These findings may have broad implications for sex-specific liver diseases and cancer.

Importance Older adults with lower intake and tissue levels of long-chain ω-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) eicosapentaenoic acid (EPA; 20:5) and docosahexaenoic acid (DHA; 22:6) have more brain white matter lesions (WMLs), an association suggesting that small-vessel ischemic disease, a major contributor to the development of dementia, including Alzheimer disease, may be preventable through ω-3 treatment. Objective To determine whether ω-3 treatment reduces WML accumulation in older adults without dementia harboring WMLs and with suboptimal ω-3 status. Design, Setting, and Participants This quadruple-blinded, placebo-controlled, randomized clinical trial with treatment stratification by apolipoprotein E ε4 allele ( APOE*E4 ) carrier status used linear mixed-effects models to estimate mean annual change between groups. The study was conducted at Oregon Health & Science University, a major academic medical center in the Pacific Northwest, from May 2014 to final participant visit in September 2019. Data analysis concluded in July 2022. Participants were adults without dementia aged 75 years and older with WMLs greater than or equal to 5 cm 3 and plasma ω-3 PUFA less than 5.5 weight percentage of total. Intervention Three-year treatment with 1.65 g of ω-3 PUFA (975 mg of EPA and 650 mg of DHA) vs a soybean oil placebo matched for taste, smell, and appearance. Main Outcomes and Measures The primary outcome was annual WML progression measured using magnetic resonance imaging. Secondary outcomes included diffusion tensor imaging of fractional anisotropy (DTI-FA), representing neuronal integrity breakdown. Results A total of 102 participants (62 women [60.8%]; mean age, 81 years [range, 75-96 years]) were equally randomized, 51 per treatment group. Although the ω-3 group had less annual WML accumulation than the placebo group, the difference was not statistically significant (1.19 cm 3 [95% CI, 0.64-1.74 cm 3 ] vs 1.34 cm 3 [95% CI, 0.80-1.88 cm 3 ]; P = .30). Similarly, the ω-3 group had less annual DTI-FA decline than the placebo group, but the difference was not statistically significant (−0.0014 mm 2 /s [95% CI, −0.0027 to 0.0002 mm 2 /s] vs −0.0027 mm 2 /s [95% CI, −0.0041 to −0.0014 mm 2 /s]; P = .07). Among APOE*E4 carriers, the annual DTI-FA decline was significantly lower in the group treated with ω-3 than the placebo group (−0.0016 mm 2 /s [95% CI, −0.0032 to 0.0020 mm 2 /s] vs −0.0047 mm 2 /s [95% CI, −0.0067 to −0.0025 mm 2 /s]; P = .04). Adverse events were similar between treatment groups. Conclusions and Relevance In this 3-year randomized clinical trial, ω-3 treatment was safe and well-tolerated but failed to reach significant reductions in WML accumulation or neuronal integrity breakdown among all participants, which may be attributable to sample size limitations. However, neuronal integrity breakdown was reduced by ω-3 treatment in APOE*E4 carriers, suggesting that this treatment may be beneficial for this specific group. Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01953705

Abstract Cerebrospinal fluid (CSF), a clear fluid bathing the central nervous system (CNS), undergoes pulsatile movements, and plays a critical role for the removal of waste products from the brain including amyloid beta, a protein associated with Alzheimer’s disease. Regulation of CSF dynamics is critical for maintaining CNS health, and increased pulsatile CSF dynamics may alter brain’s waste clearance due to increased mixing and diffusion. As such, understanding the mechanisms driving CSF movement, and interventions that influence its resultant removal of wastes from the brain is of high scientific and clinical impact. Since pulsatile CSF dynamics is sensitive and synchronous to respiratory movements, we are interested in identifying potential integrative therapies such as yogic breathing to regulate and enhance CSF dynamics, which has not been reported before. Here, we investigated the pre-intervention baseline data from our ongoing randomized controlled trial, and examined whether yogic breathing immediately impacts pulsatile CSF dynamics compared to spontaneous breathing. We utilized our previously established non-invasive real-time phase contrast magnetic resonance imaging (RT-PCMRI) approach using a 3T MRI instrument, and computed and rigorously tested differences in CSF velocities (instantaneous, respiratory, cardiac 1 st and 2 nd harmonics) at the level of foramen magnum during spontaneous versus four yogic breathing patterns. In examinations of 18 healthy participants (eight females, ten males; mean age 34.9 ± 14 (SD) years; age range: 18-61 years), we discovered immediate increase in cranially-directed velocities of instantaneous-CSF 16% - 28% and respiratory-CSF 60% - 118% during yogic versus spontaneous breathing, with most statistically significant changes during deep abdominal breathing (28%, p=0.0008, and 118%, p=0.0001, respectively). Further, cardiac pulsation was the primary source of pulsatile CSF during all breathing conditions except during deep abdominal breathing, when there was a comparable contribution of respiratory and cardiac 1st harmonic power [0.59 ± 0.78], demonstrating respiration can be the primary regulator of CSF depending on individual differences in breath depth and location. Further work is needed to investigate the impact of sustained training yogic breathing on increased pulsatile CSF dynamics and brain waste clearance for CNS health.

Background: Lesion load is a common biomarker in multiple sclerosis, yet it has historically shown modest associations with clinical outcomes. Lesion count, which encapsulates the natural history of lesion formation and is thought to provide complementary information, is difficult to assess in patients with confluent (i.e. spatially overlapping) lesions. We introduce a statistical technique for cross-sectionally counting pathologically distinct lesions. Methods: MRI is used to assess the probability of lesion at each location. The texture of this map is quantified using a novel technique, and clusters resembling the center of a lesion are counted. Results: Validity was demonstrated by comparing the proposed count to a gold-standard count in 60 subjects observed longitudinally. The counts were highly correlated (r = .97, p < .001) and not significantly different (t59 = -0.83, p > .40). Reliability was determined using 14 scans of a clinically stable subject acquired at 7 sites, and variability of lesion count was equivalent to that of lesion load. Accounting for lesion load and age, lesion count was negatively associated (t58 = -2.73, p < .01) with the Expanded Disability Status Scale (EDSS). Average lesion size had a higher association with EDSS (r =.35, p < .01) than lesion load (r = .10, p > .40) or lesion count (r = -.12, p > .30) alone. Conclusion: These findings demonstrate that it is possible to recover important aspects of the natural history of lesion formation without longitudinal data, and suggest that lesion size provides complementary information about disease.

In multisite neuroimaging studies there is often unwanted technical variation across scanners and sites. These "scanner effects" can hinder detection of biological features of interest, produce inconsistent results, and lead to spurious associations. We assess scanner effects in two brain magnetic resonance imaging (MRI) studies where subjects were measured on multiple scanners within a short time frame, so that one could assume any differences between images were due to technical rather than biological effects. We propose mica (multisite image harmonization by CDF alignment), a tool to harmonize images taken on different scanners by identifying and removing within-subject scanner effects. Our goals in the present study were to (1) establish a method that removes scanner effects by leveraging multiple scans collected on the same subject, and, building on this, (2) develop a technique to quantify scanner effects in large multisite trials so these can be reduced as a preprocessing step. We found that unharmonized images were highly variable across site and scanner type, and our method effectively removed this variability by warping intensity distributions. We further studied the ability to predict intensity harmonization results for a scan taken on an existing subject at a new site using cross-validation.

Abstract Lactate is an important cellular metabolite that is present at high concentrations in the brain, both within cells and in the extracellular space between cells. Small animal studies demonstrated high extracellular concentrations of lactate during wakefulness with reductions during sleep and/or anesthesia with a recent study suggesting the glymphatic activity as the mechanism for the reduction of lactate concentrations. We have recently developed a rigorous non-invasive imaging approach combining simultaneous magnetic resonance spectroscopy (MRS) and polysomnography (PSG) measurements, and here, we present the first in-vivo evaluation of brain lactate levels during sleep-wake cycles in young healthy humans. First, we collected single voxel proton MRS (1H-MRS) data at the posterior cingulate with high temporal resolution (every 7.5 sec), and simultaneously recorded PSG data while temporally registering with 1 H-MRS time-series. Second, we evaluated PSG data in 30 s epochs, and classified into four stages Wake (W), Non-REM sleep stage 1 (N1), Non-REM sleep stage 2 (N2), and Non-REM sleep stage 3 (N3). Third, we determined lactate signal intensity from each 7.5-s spectrum, normalized to corresponding water signal, and averaged over 30-s for each PSG epoch. In examinations of nine healthy participants (four females, five males; mean age 24.2 (±2; SD) years; age range: 21-27 years) undergoing up to 3-hour simultaneous MRS/PSG recordings, we observed a group mean reduction of [4.9 ± 4.9] % in N1, [10.4 ± 5.2] % in N2, and [24.0 ± 5.8] % in N3 when compared to W. Our finding is consistent with more than 70 years of invasive lactate measurements from small animal studies. In addition, reduced brain lactate was accompanied by a significant reduction the apparent diffusion coefficient of brain lactate. Taken together, these findings are consistent with the loss of lactate from the extracellular space during sleep while suggesting lactate metabolism is altered and/or lactate clearance via glymphatic exchange is increased during sleep. Significance Statement This study describes a non-invasive magnetic resonance spectroscopy/polysomnography technique that allows rigorous measurement of brain metabolite levels together with simultaneous characterization of brain arousal state as either wakeful or one of the several sleep states. The results provide the first in-vivo demonstration of reductions in brain lactate concentration and diffusivity during sleep versus wakefulness in young healthy human brain. These findings are consistent with invasive small-animal studies showing the loss of extracellular lactate during sleep, and support the notion of altered lactate metabolism and/or increased glymphatic activity in sleeping human brain.