Purpose Cabozantinib, a tyrosine kinase inhibitor (TKI) of hepatocyte growth factor receptor (MET), vascular endothelial growth factor receptor 2, and rearranged during transfection (RET), demonstrated clinical activity in patients with medullary thyroid cancer (MTC) in phase I. Patients and Methods We conducted a double-blind, phase III trial comparing cabozantinib with placebo in 330 patients with documented radiographic progression of metastatic MTC. Patients were randomly assigned (2:1) to cabozantinib (140 mg per day) or placebo. The primary end point was progression-free survival (PFS). Additional outcome measures included tumor response rate, overall survival, and safety. Results The estimated median PFS was 11.2 months for cabozantinib versus 4.0 months for placebo (hazard ratio, 0.28; 95% CI, 0.19 to 0.40; P < .001). Prolonged PFS with cabozantinib was observed across all subgroups including by age, prior TKI treatment, and RET mutation status (hereditary or sporadic). Response rate was 28% for cabozantinib and 0% for placebo; responses were seen regardless of RET mutation status. Kaplan-Meier estimates of patients alive and progression-free at 1 year are 47.3% for cabozantinib and 7.2% for placebo. Common cabozantinib-associated adverse events included diarrhea, palmar-plantar erythrodysesthesia, decreased weight and appetite, nausea, and fatigue and resulted in dose reductions in 79% and holds in 65% of patients. Adverse events led to treatment discontinuation in 16% of cabozantinib-treated patients and in 8% of placebo-treated patients. Conclusion Cabozantinib (140 mg per day) achieved a statistically significant improvement of PFS in patients with progressive metastatic MTC and represents an important new treatment option for patients with this rare disease. This dose of cabozantinib was associated with significant but manageable toxicity.

Primary analysis of the double-blind, phase III Efficacy of XL184 (Cabozantinib) in Advanced Medullary Thyroid Cancer (EXAM) trial demonstrated significant improvement in progression-free survival with cabozantinib versus placebo in patients with progressive medullary thyroid cancer (MTC). Final analysis of overall survival (OS), a key secondary endpoint, was carried out after long-term follow-up.

Abstract The noradrenergic locus coeruleus (LC) in the brainstem shows early signs of protein pathologies in neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s and Parkinson’s disease. As the LC’s small size (approximately 2.5 mm in width) presents a challenge for molecular imaging, the past decade has seen a steep rise in structural and functional Magnetic Resonance (MR) studies aiming to characterise the LC’s changes in ageing and neurodegeneration. However, given its position in the brainstem and small volume, great care must be taken to yield methodologically reliable MR results as spatial deviations in transformations can greatly reduce the statistical power of the analyses at the group level. Here, we suggest a spatial transformation procedure and a set of quality assessment methods which allow LC researchers to achieve the spatial precision necessary for investigating this small but potentially impactful brain structure. Using a combination of available toolboxes (SPM12, ANTs, FSL, FreeSurfer), individual structural and functional 3T LC scans are transformed into MNI space via a study-specific anatomical template. Following this, the precision of spatial alignment in individual MNI-transformed images is quantified using in-plane distance measures based on slice-specific centroids of structural LC segmentations and based on landmarks of salient anatomical features in mean functional images, respectively. Median in-plane distance of all landmarks on the transformed structural as well as functional LC imaging data were below 2 mm, thereby falling below the typical LC width of 2.5 mm suggested by post-mortem data. With the set of spatial post-processing steps outlined in this paper and available for download, we hope to give readers interested in LC imaging a starting point for a reliable analysis of structural and functional MR data of the LC and to have also taken a first step towards establishing reporting standards of LC imaging data.

The present study investigated the neuromodulatory substrates of salience processing and its impact on memory encoding and behaviour, with a specific focus on two distinct types of salience: reward and contextual unexpectedness. 46 participants performed a novel task paradigm modulating these two aspects independently and allowing for investigating their distinct and interactive effects on memory encoding while undergoing high resolution fMRI. By using advanced image processing techniques tailored to examine midbrain and brainstem nuclei with high precision, our study additionally aimed to elucidate differential activation patterns in subcortical nuclei in response to reward-associated and contextually unexpected stimuli, including distinct pathways involving in particular dopaminergic modulation. We observed a differential involvement of the ventral striatum, substantia nigra and caudate nucleus, as well as a functional specialisation within the subregions of the cingulate cortex for the two salience types. Moreover, distinct subregions within the substantia nigra in processing salience could be identified. Dorsal areas preferentially processed salience related to stimulus processing (of both reward and contextual unexpectedness) versus ventral areas were involved in salience-related memory encoding (for contextual unexpectedness only). These functional specialisations within SN are in line with different projection patterns of dorsal and ventral SN to brain areas supporting attention and memory, respectively. By disentangling stimulus processing and memory encoding related to two salience types, we hope to further consolidate our understanding of neuromodulatory structures' differential as well as interactive roles in modulating behavioural responses to salient events.

Abstract Background Historically, [ 131 I]I has been a common isotope in radionuclide therapy, with [ 177 Lu]Lu‐labelled radiopharmaceuticals now seeing a surge in use. These can include no‐carrier‐added or carrier‐added [ 177 Lu]Lu with slight impurities of [ 177m Lu]Lu with a significantly longer half‐life than [ 131 I]I. Wastewater from therapy wards can contain a mixture of these radioisotopes. In some countries, national regulations require wastewater to be stored in dedicated systems before it is discharged into the public sewage system. To fulfill legal requirements, the nuclide specific activity concentration must be verified. Purpose We evaluate a method for determining the activity concentration of [ 177m Lu]Lu /[ 177 Lu]Lu at equilibrium and [ 131 I]I in pure and mixed samples in order to prove that the determined values are reliably below the limits for release. Methods We analysed the emitted energy spectrum of 1 L samples with a wastewater counter using an energy window‐based approach by evaluating measurements from two different time points. Based on the law of decay and the time and energy‐dependent measured values, equation systems were set up to calculate the count rates for [ 131 I]I and [ 177m Lu]Lu, which were converted into activity concentration using calibration factors. Results There is strong linear correlation between the nominal and determined activity concentrations (correlation coefficients R = 0.99; coefficient of determinations R 2 = 0.99). We underestimate the actual activity concentration by a median of −1.4% for [ 177m Lu]Lu and overestimate the activity concentration for [ 131 I]I by a median of 7.1%. Conclusion We show that an undercut of the clearance levels for material release is measurable. We analyse and determine activity concentrations of mixed samples consisting of [ 131 I]I and [ 177m Lu]Lu/[ 177 Lu]Lu in equilibrium. The method is simple to implement using a conventional wastewater counter, however with a slightly increased effort, as two samples and measurements are required. The methodology can be adapted for the analysis of other nuclide mixtures.

Abstract We present a novel tool designed for the semiautomatic detection and assessment of prostate cancer during recurrence diagnostics using PET-CT with prostate-specific membrane antigen (PSMA). The tool automatically generates a structured report, which is enhanced by 3D images and ensures the reproducibility of the findings. Moreover, the area of the findings is automatically determined and can be corrected manually. Image data from 50 patients following radical prostatectomy was used. Our approach and its user interface were qualitatively evaluated by a nuclear medicine specialist. The segmentation analysis revealed a requirement for further automation. The resulting report was deemed highly beneficial, particularly in terms of the resulting reproducibility and the presentation of 3D images depicting the findings. The presented tool has great potential for much-needed support in everyday clinical practice, as it facilitates the communication of the diagnostic results to colleagues and patients and thus prevents misunderstandings.

ABSTRACT The present study investigated the neuromodulatory substrates of salience processing and its impact on memory encoding and behaviour, with a specific focus on two distinct types of salience: reward and contextual unexpectedness. 46 Participants performed a novel task paradigm modulating these two aspects independently and allowing for investigating their distinct and interactive effects on memory encoding while undergoing high‐resolution fMRI. By using advanced image processing techniques tailored to examine midbrain and brainstem nuclei with high precision, our study additionally aimed to elucidate differential activation patterns in subcortical nuclei in response to reward‐associated and contextually unexpected stimuli, including distinct pathways involving in particular dopaminergic modulation. We observed a differential involvement of the ventral striatum, substantia nigra (SN) and caudate nucleus, as well as a functional specialisation within the subregions of the cingulate cortex for the two salience types. Moreover, distinct subregions within the SN in processing salience could be identified. Dorsal areas preferentially processed salience related to stimulus processing (of both reward and contextual unexpectedness), and ventral areas were involved in salience‐related memory encoding (for contextual unexpectedness only). These functional specialisations within SN are in line with different projection patterns of dorsal and ventral SN to brain areas supporting attention and memory, respectively. By disentangling stimulus processing and memory encoding related to two salience types, we hope to further consolidate our understanding of neuromodulatory structures' differential as well as interactive roles in modulating behavioural responses to salient events.

As the shift towards renewable energy progresses, the importance of accurately monitoring the distribution grid increases. Traditional monitoring has been challenged by the sparse deployment of measuring devices across medium and low voltage grids. This research introduces two novel AI-based approaches to generate realistic pseudo measurements (PMs) for medium-voltage busbars, utilizing consumer structure metadata and historical data. When these PMs are applied to estimate bus voltages in the medium-voltage grid, their accuracy proves comparable to that of historical measurements. However, in predicting line loadings, a forecasting error increase of up to 60 % is observed, though the prediction of critical line segments remains reliable using PMs alone. This study not only highlights the potential of PMs in enhancing grid monitoring but also suggests an optimized strategy for placing measuring devices to achieve the most accurate state estimation results.

The precuneus is a site of early amyloid-beta (Aβ) accumulation. Previous cross-sectional studies reported increased precuneus fMRI activity in older adults with mild cognitive deficits or elevated Aβ. However, longitudinal studies in early Alzheimer's disease (AD) are lacking and the relationship to the Apolipoprotein-E ( APOE ) genotype is unclear. Investigating the PREVENT-AD dataset, we assessed how baseline and longitudinal precuneus activity during successful memory retrieval relates to future Aβ and tau burden and change in memory performance. We further studied the moderation by APOE4 genotype. We included 165 older adults (age: 62.8±4.4 years; 113 female; 66 APOE4 carriers) who were cognitively normal at baseline with a family history of AD. All participants performed task-fMRI at baseline and underwent 18 F-flortaucipir-PET and 18 F-NAV4694-Aβ-PET on average 5 years later. We found that higher baseline activity and greater longitudinal increase in precuneus activity were associated with higher Aβ burden in APOE 4 carriers but not non-carriers. We observed no effects of precuneus activity on tau burden. Finally, APOE4 non-carriers with low baseline precuneus activity exhibited better longitudinal performance in an independent memory test compared to (i) non-carriers with higher baseline activity and (ii) APOE4 carriers. Our findings suggest that higher task-related precuneus activity during memory retrieval at baseline and over time are associated with greater Aβ burden in cognitively normal APOE4 carriers. Our results further indicate that the absence of “hyperactivation” and the absence of the APOE4 allele is related with better future cognitive outcomes in cognitively normal older adults at risk for AD. Significance Statement The precuneus, a brain region involved in episodic memory, is a site of early amyloid-beta (Aβ) accumulation. Alterations in task-related activity occur in the precuneus with aging and with Alzheimer’s disease (AD) pathology even in the absence of cognitive symptoms; however, their course and implications are not well understood. We demonstrate that higher precuneus activity at baseline and its change over time during successful memory retrieval is associated with higher Aβ burden on average 5 years after baseline in Apolipoprotein-E4 ( APOE4) carriers. Lower precuneus baseline activation was related to better longitudinal memory performance in APOE4 non-carriers. Our findings provide novel longitudinal evidence that increased activity in posterior midline regions is linked to early AD pathology in dependence of APOE4 genotype.

99mTc-Methoxy-Isobuty-Isonitrile (MIBI) imaging is used for risk stratifications of hypofunctioning thyroid nodules (TNs). MIBI uptake in the nodular tissue is compared to the uptake in the paranodular thyroid tissue. MIBI imaging may be interpreted visually and/or semi-quantitatively. This study aimed to evaluate the interobserver agreement (IOA) of different methods of interpreting MIBI imaging (visual and semi-quantitative approaches).