ABSTRACT Background Variants in KCNH2 , encoding the hERG channel which is responsible for the rapid component of the cardiac delayed rectifier K + current (I Kr ), are causal to Long QT Syndrome type 2 (LQTS2). We identified eight index patients with a new variant of unknown significance (VUS), KCNH2 :c.2717C>T:p.(Ser906Leu). We aimed to elucidate the biophysiological effect of this variant, to enable reclassification and consequent clinical decision-making. Methods A genotype-phenotype overview of the patients and relatives was created. The biophysiological effects were assessed by manual whole-cell patch-clamp using HEK293a cells expressing: (I) wild type (WT) KCNH2 , (II) KCNH2 -p.S906L alone (homozygous, Hm) or (III) KCNH2 -p.S906L in combination with WT (1:1) (heterozygous, Hz). A calibrated automated patch-clamp assay using Flp-In HEK293 was used to follow up on the functional data. Results Incomplete penetrance of LQTS2 in KCNH2 :p.(Ser906Leu) carriers was observed. In addition, some patients were heterozygous for other VUSs in CACNA1C, PKP2, RYR2 , or AKAP9 . The phenotype of carriers of KCNH2 :p.(Ser906Leu) ranged from asymptomatic to life-threatening arrhythmic events. Manual patch-clamp showed a reduced current density by 69.8%, and 60.4% in KCNH2-p.S906L-Hm and KCNH2 -p.S906L-Hz, respectively. The time constant of activation was significantly increased with 80.1% in KCNH2 -p.S906L-Hm compared to KCNH2 -WT. Assessment of KCNH2-p.S906L-Hz, by calibrated automatic patch-clamp showed a reduction in current density by 35.6%. Conclusion The reduced current density in the KCNH2 -p.S906L-Hz indicates a moderate loss of function. Combined with the reduced penetrance and variable phenotype, we conclude that KCNH2 :p.(Ser906Leu) is a low penetrant likely pathogenic variant for LQTS2.

Abstract Background Sustained monomorphic ventricular tachycardia (SMVT) is the most common ventricular arrhythmia (VA) subtype in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM) who have received an implantable cardioverter defibrillator (ICD). However, data on catheter ablation (CA) are limited and available series typically report results of non-genotyped patients with relatively mild hypertrophy and/or apical aneurysms. Purpose This study describes genotype, phenotype and outcome of consecutive HCM patients referred for CA ablation of refractory SMVT. Methods and results Nine out of 787 patients referred for catheter ablation of SMVT between 01/2016 – 10/2023 had a HCM phenotype, 8/9 with dominant septal hypertrophy, none with LV outflow tract obstruction, and only 1/9 with an apical aneurysm. The median maximal wall thickness was 25 mm (IQR 20,2 – 26,9 mm) and the median left ventricular ejection fraction 34 % (IQR 26-42%). Six patients had a class IV/V variant in the myosine binding protein C (MYBPC3) gene, in 3 no disease-causing variant was identified. All patients with MYBPC3 mutation presented with an electrical storm/incessant VT refractory to antiarrhythmic drugs (AAD), including amiodarone (6/6) and amiodarone + class I AAD (3/6). In an attempt to control VT, 4/6 patients with a MYBPC3 variant required ≥2 ablation including bail out strategies (transcoronary alcohol-ablation, bipolar ablation, half-saline), surgical substrate resection and intraoperative cryoablation (3/6) and radiotherapy (2/6). After a median follow-up of 25 months (IQR 2-75) after the last intervention, all patients with MYBPC3-variants had VT recurrence, 3/6 died and 1/6 underwent heart transplantation. In contrast, patients without class IV/V variants, did not require bail-out strategies; VT recurred in one (single episode) and one patient died, 24 months after CA. The time course of the disease, management and outcome for patients with and without disease causing mutation is illustrated, with the first ablation as center line (figure). Conclusions Only 1 % of patients referred for CA of SMVT to a high-volume center had a HCM phenotype. A MYBPC3 variant was identified in 67%, and, in contrast to prior reports, 89% had severe hypertrophy. VT free survival appears to be particularly poor in MYBPC3 variant carriers despite availability of all treatment modalities. In these patients, early screening for advanced heart failure management including heart transplantation is important.

The pro-hormone chromogranin A (CgA) and its cleavage product, the neuropeptide catestatin (CST) are linked to various cardiovascular and autoimmune diseases (T1D, IBD, RA) as biomarkers for disease severity. In these diseases, CgA and CST seem to affect inflammation, nerve communication, insulin resistance and hypertension. Since we found various CgA cleavage products leading towards CST in the pancreatic islet, we investigated how CgA and CST may modulate the pancreatic islet microenvironment and function. We show that CgA-KO and CST-KO mice have fewer insulin producing cells per islet and altered physiological islet function. To map the neurotransmitter microenvironment in the pancreatic islet and exocrine tissue we used spatial mass spectrometry that allowed us to identify neurotransmitter levels in and outside of the islets. Using this method, we show that endocrine cell homeostasis and insulin regulating pathways are disturbed in the pancreatic islets upon CgA or CST deletion. Thus, absence of CgA or CST in mice affects the endocrine composition and microenvironment of the pancreatic islet. Our findings contribute to understanding the role of CgA and CST in the pancreas with possible implications for the pathology of both type 1 and type 2 diabetes.

Highlights•Impaired strain can identify both right and left ventricular involvement in ARVC•Biventricular strain assessment is crucial as patients can present LV involvement only•Patients can be grouped into normal, discordant (LV or RV) or impaired (both) strain•Involvement of one or both ventricles is associated with mortality and arrhythmias•Biventricular strain impairment has prognostic value across ARVC diagnosis spectrumAbstractDespite arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) being predominantly a right ventricular (RV) disease, concomitant left ventricular (LV) involvement has been recognized. ARVC is diagnosed by the RV-centric 2010 Task Force Criteria(TFC) using routine echocardiography, but previous studies have suggested that strain imaging may be more sensitive to detect RV and LV dysfunction. No data however are available regarding the additional value of combining biventricular strain for risk stratification. This study aims to assess the prognostic value of both LV global longitudinal strain (GLS) and RV free wall strain (FWLS) in patients with ARVC. To accomplish this, 204 patients who met the TFC for the ARVC spectrum were included. Patients (age 41±17 years,55% men) were divided into impaired(n=33), discordant (RV or LV impaired, n=70), and normal (n=101) strain groups based on a value of ≥18% for both ventricles. During a follow-up of 87 [24-136] months, 57 (28%) experienced the composite outcome of all-cause mortality, arrhythmic events, implantable cardioverter defibrillator therapy and heart failure events, and a significant difference in event-free survival was observed (p<0.001) between the 3 groups. In the multivariable analysis, the strain groups remained associated with outcomes (p=0.014) after adjusting for age, sex, history of syncope and definite ARVC diagnosis. A sub-analysis including only definite and borderline diagnosed ARVC confirmed that the strain groups were independently predictive of the endpoint (p=0.023). In conclusion, biventricular involvement by strain analysis may help risk stratification in ARVC patients, with the worst outcomes of patients with both RV and LV impaired strain.Graphical abstractThe upper panel shows the RV and LV strain measurements (RV free wall strain and LV global longitudinal strain) performed to define the strain groups based on the relative ventricular function and with the cut-off value of 18%: impaired strain, discordant and normal strain. Lower panel depicts the difference in outcome between the strain groups based on Kaplan-Meier analysis (left) and the incremental value of using strain groups in assessing prognosis in addition to age, sex and ARVC diagnosis, as compared to solely using LV or RV strain (right). ARVC, Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy; FWLS, right ventricular free wall longitudinal strain; LV, Left ventricle; LV GLS, left ventricular global longitudinal strain; RV, Right ventricle.