BackgroundFrontotemporal dementia (FTD) is a complex disorder characterised by a broad range of clinical manifestations, differential pathological signatures, and genetic variability. Mutations in three genes—MAPT, GRN, and C9orf72—have been associated with FTD. We sought to identify novel genetic risk loci associated with the disorder.MethodsWe did a two-stage genome-wide association study on clinical FTD, analysing samples from 3526 patients with FTD and 9402 healthy controls. To reduce genetic heterogeneity, all participants were of European ancestry. In the discovery phase (samples from 2154 patients with FTD and 4308 controls), we did separate association analyses for each FTD subtype (behavioural variant FTD, semantic dementia, progressive non-fluent aphasia, and FTD overlapping with motor neuron disease [FTD-MND]), followed by a meta-analysis of the entire dataset. We carried forward replication of the novel suggestive loci in an independent sample series (samples from 1372 patients and 5094 controls) and then did joint phase and brain expression and methylation quantitative trait loci analyses for the associated (p<5 × 10−8) single-nucleotide polymorphisms.FindingsWe identified novel associations exceeding the genome-wide significance threshold (p<5 × 10−8). Combined (joint) analyses of discovery and replication phases showed genome-wide significant association at 6p21.3, HLA locus (immune system), for rs9268877 (p=1·05 × 10−8; odds ratio=1·204 [95% CI 1·11–1·30]), rs9268856 (p=5·51 × 10−9; 0·809 [0·76–0·86]) and rs1980493 (p value=1·57 × 10−8, 0·775 [0·69–0·86]) in the entire cohort. We also identified a potential novel locus at 11q14, encompassing RAB38/CTSC (the transcripts of which are related to lysosomal biology), for the behavioural FTD subtype for which joint analyses showed suggestive association for rs302668 (p=2·44 × 10−7; 0·814 [0·71–0·92]). Analysis of expression and methylation quantitative trait loci data suggested that these loci might affect expression and methylation in cis.InterpretationOur findings suggest that immune system processes (link to 6p21.3) and possibly lysosomal and autophagy pathways (link to 11q14) are potentially involved in FTD. Our findings need to be replicated to better define the association of the newly identified loci with disease and to shed light on the pathomechanisms contributing to FTD.FundingThe National Institute of Neurological Disorders and Stroke and National Institute on Aging, the Wellcome/MRC Centre on Parkinson's disease, Alzheimer's Research UK, and Texas Tech University Health Sciences Center.

OBJECTIVE The long-term impact of intentional weight loss on cardiovascular events remains unknown. We describe 12-month changes in body weight and cardiovascular risk factors in PREvención con DIeta MEDiterránea (PREDIMED)-Plus, a trial designed to evaluate the long-term effectiveness of an intensive weight loss lifestyle intervention on primary cardiovascular prevention. RESEARCH DESIGN AND METHODS Overweight/obese adults with metabolic syndrome aged 55–75 years (n = 626) were randomized to an intensive weight loss lifestyle intervention based on an energy-restricted Mediterranean diet, physical activity promotion, and behavioral support (IG) or a control group (CG). The primary and secondary outcomes were changes in weight and cardiovascular risk markers, respectively. RESULTS Diet and physical activity changes were in the expected direction, with significant improvements in IG versus CG. After 12 months, IG participants lost an average of 3.2 kg vs. 0.7 kg in the CG (P &lt; 0.001), a mean difference of −2.5 kg (95% CI −3.1 to −1.9). Weight loss ≥5% occurred in 33.7% of IG participants compared with 11.9% in the CG (P &lt; 0.001). Compared with the CG, cardiovascular risk factors, including waist circumference, fasting glucose, triglycerides, and HDL cholesterol, significantly improved in IG participants (P &lt; 0.002). Reductions in insulin resistance, HbA1c, and circulating levels of leptin, interleukin-18, and MCP-1 were greater in IG than CG participants (P &lt; 0.05). IG participants with prediabetes/diabetes significantly improved glycemic control and insulin sensitivity, along with triglycerides and HDL cholesterol levels compared with their CG counterparts. CONCLUSIONS PREDIMED-Plus intensive lifestyle intervention for 12 months was effective in decreasing adiposity and improving cardiovascular risk factors in overweight/obese older adults with metabolic syndrome, as well as in individuals with or at risk for diabetes.

Background: Although in vitro studies and investigations in animal models and small clinical populations have suggested that ceramides may represent an intermediate link between overnutrition and certain pathological mechanisms underlying cardiovascular disease (CVD), no prospective studies have investigated the association between plasma ceramides and risk of CVD. Methods: The study population consisted of 980 participants from the PREDIMED trial (Prevención con Dieta Mediterránea), including 230 incident cases of CVD and 787 randomly selected participants at baseline (including 37 overlapping cases) followed for ≤7.4 years. Participants were randomized to a Mediterranean diet supplemented with extra virgin olive oil, a Mediterranean diet supplemented with nuts, or a control diet. Plasma ceramide concentrations were measured on a liquid chromatography tandem mass spectrometry metabolomics platform. The primary outcome was a composite of nonfatal acute myocardial infarction, nonfatal stroke, or cardiovascular death. Hazard ratios were estimated with weighted Cox regression models using Barlow weights to account for the case-cohort design. Results: The multivariable hazard ratios (HR) and 95% confidence intervals (CIs) comparing the extreme quartiles of plasma concentrations of C16:0, C22:0, C24:0, and C24:1 ceramides were 2.39 (1.49–3.83, P trend <0.001), 1.91 (1.21–3.01, P trend =0.003), 1.97 (1.21–3.20, P trend =0.004), and 1.73 (1.09–2.74, P trend =0.011), respectively. The ceramide score, calculated as a weighted sum of concentrations of four ceramides, was associated with a 2.18-fold higher risk of CVD across extreme quartiles (HR, 2.18; 95% CI, 1.36–3.49; P trend <0.001). The association between baseline ceramide score and incident CVD varied significantly by treatment groups ( P interaction =0.008). Participants with a higher ceramide score and assigned to either of the 2 active intervention arms of the trial showed similar CVD risk to those with a lower ceramide score, whereas participants with a higher ceramide score and assigned to the control arm presented significantly higher CVD risk. Changes in ceramide concentration were not significantly different between Mediterranean diet and control groups during the first year of follow-up. Conclusions: Our study documented a novel positive association between baseline plasma ceramide concentrations and incident CVD. In addition, a Mediterranean dietary intervention may mitigate potential deleterious effects of elevated plasma ceramide concentrations on CVD. Clinical Trial Registration: URL: http://www.isrctn.com . Unique identifier: ISRCTN35739639.

The role of branched-chain amino acids (BCAAs) in cardiovascular disease (CVD) remains poorly understood. We hypothesized that baseline BCAA concentrations predict future risk of CVD and that a Mediterranean diet (MedDiet) intervention may counteract this effect.

Motivation: Large-scale untargeted metabolomics experiments lead to detection of thousands of novel metabolic features as well as false positive artifacts. With the incorporation of pooled QC samples and corresponding bioinformatics algorithms, those measurement artifacts can be well quality controlled. However, it is impracticable for all the studies to apply such experimental design. Results: We introduce a post-alignment quality control method called genuMet, which is solely based on injection order of biological samples to identify potential false metabolic features. In terms of the missing pattern of metabolic signals, genuMet can reach over 95% true negative rate and 85% true positive rate with suitable parameters, compared with the algorithm utilizing pooled QC samples. genuMet makes it possible for studies without pooled QC samples to reduce false metabolic signals and perform robust statistical analysis. Availability and implementation: genuMet is implemented in a R package and available on https://github.com/liucaomics/genuMet under GPL-v2 license.

Abstract Current cardiometabolic disease prevention guidelines recommend increasing dietary unsaturated fat intake while reducing saturated fats. Here we use lipidomics data from a randomized controlled dietary intervention trial to construct a multilipid score (MLS), summarizing the effects of replacing saturated fat with unsaturated fat on 45 lipid metabolite concentrations. In the EPIC-Potsdam cohort, a difference in the MLS, reflecting better dietary fat quality, was associated with a significant reduction in the incidence of cardiovascular disease (−32%; 95% confidence interval (95% CI): −21% to −42%) and type 2 diabetes (−26%; 95% CI: −15% to −35%). We built a closely correlated simplified score, reduced MLS (rMLS), and observed that beneficial rMLS changes, suggesting improved dietary fat quality over 10 years, were associated with lower diabetes risk (odds ratio per standard deviation of 0.76; 95% CI: 0.59 to 0.98) in the Nurses’ Health Study. Furthermore, in the PREDIMED trial, an olive oil-rich Mediterranean diet intervention primarily reduced diabetes incidence among participants with unfavorable preintervention rMLS levels, suggestive of disturbed lipid metabolism before intervention. Our findings indicate that the effects of dietary fat quality on the lipidome can contribute to a more precise understanding and possible prediction of the health outcomes of specific dietary fat modifications.

Dietary interventions are a key strategy to promote healthy ageing. Cooking skills training emerges as a promising approach to acquiring and maintaining healthy eating habits. The purpose was to evaluate the effectiveness of a culinary programme to improve healthy eating habits among overweight/obese adults (55–70 years old). A total of 62 volunteers were randomly (1:1) assigned to an culinary intervention group (CIG) or a nutritional intervention group (NIG). Dietary, cooking, and health-related outcomes, including body advanced glycation end product (AGE) levels, were evaluated at baseline and after four weeks. Mixed-effects linear models were used to assess the effects of the interventions within and between groups. Among the 56 participants who completed the trial, CIG participants achieved a significant improvement in Mediterranean diet adherence (1.2; 95%CI, 0.2 to 2.2) and a reduction in the use of culinary techniques associated with a higher AGE formation in foods (−2.8; 95%CI, −5.6 to −0.2), weight (−1.5; 95%CI, −2.5 to −0.5), body mass index (−0.5; 95%CI, −0.8 to −0.2), waist circumference (−1.4; 95%CI, −2.6 to −0.2), and hip circumference (−1.4; 95%CI, −2.4 to −0.4) compared with the NIG participants. Although a greater confidence in cooking in the CIG was found, attitudes and cooking habits did not improve. No significant differences in biochemical parameters or AGEs were found between groups. In conclusion, a culinary intervention could be successful in promoting healthy eating and cooking habits compared to a programme based on nutrition education alone. Nevertheless, further efforts are needed to strengthen attitudes and beliefs about home cooking, to address potential barriers and understand the impact of cooking interventions on biological parameters. Larger studies with longer follow-ups are needed to evaluate the relationship between cooking, diet, and health.

Background: The COVID-19 lockdown represented an immense impact on human health, which was characterized by lifestyle and dietary changes, social distancing and isolation at home. Some evidence suggests that these consequences mainly affected women and altered relevant ongoing clinical trials. The aim of this study was to evaluate the status and changes in diet, physical activity (PA), sleep and self-reported health status (SRH) as perceived by older adult men and women with metabolic syndrome during the COVID-19 lockdown. Methods: We analyzed data from 4681 Spanish adults with metabolic syndrome. We carried out a telephone survey during May and June 2020 to collect information on demographics, dietary habits, PA, sleep, SRH and anthropometric data. Results: The mean age of participants was 64.9 years at recruitment, and 52% of participants were men. Most participants (64.1%) perceived a decrease in their PA during confinement. Regarding gender-specific differences, a higher proportion of women than men perceived a decrease in their PA (67.5% vs. 61.1%), Mediterranean diet adherence (20.9% vs. 16.8%), sleep hours (30.3% vs. 19.1%), sleep quality (31.6% vs. 18.2%) and SRH (25.9% vs. 11.9%) (all p < 0.001). Conclusions: The COVID-19 lockdown affected women more negatively, particularly their self-reported diet, PA, sleep and health status.

Background: Converging evidence suggests that immune-mediated dysfunction plays an important role in the pathogenesis of frontotemporal dementia (FTD). Although genetic studies have shown that immune-associated loci are associated with increased FTD risk, a systematic investigation of genetic overlap between immune-mediated diseases and the spectrum of FTD-related disorders has not been performed. Methods and findings: Using large genome-wide association studies (GWAS) (total n = 192,886 cases and controls) and recently developed tools to quantify genetic overlap/pleiotropy, we systematically identified single nucleotide polymorphisms (SNPs) jointly associated with 'FTD-related disorders' namely FTD, corticobasal degeneration (CBD), progressive supranuclear palsy (PSP), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) - and one or more immune-mediated diseases including Crohn's disease (CD), ulcerative colitis (UC), rheumatoid arthritis (RA), type 1 diabetes (T1D), celiac disease (CeD), and psoriasis (PSOR). We found up to 270-fold genetic enrichment between FTD and RA and comparable enrichment between FTD and UC, T1D, and CeD. In contrast, we found only modest genetic enrichment between any of the immune-mediated diseases and CBD, PSP or ALS. At a conjunction false discovery rate (FDR) < 0.05, we identified numerous FTD-immune pleiotropic SNPs within the human leukocyte antigen (HLA) region on chromosome 6. By leveraging the immune diseases, we also found novel FTD susceptibility loci within LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2), TBKBP1 (TANK-binding kinase 1 Binding Protein 1), and PGBD5 (PiggyBac Transposable Element Derived 5). Functionally, we found that expression of FTD-immune pleiotropic genes (particularly within the HLA region) is altered in postmortem brain tissue from patients with frontotemporal dementia and is enriched in microglia compared to other central nervous system (CNS) cell types. Conclusions: We show considerable immune-mediated genetic enrichment specifically in FTD, particularly within the HLA region. Our genetic results suggest that for a subset of patients, immune dysfunction may contribute to risk for FTD. These findings have potential implications for clinical trials targeting immune dysfunction in patients with FTD.