Abstract Fast and reliable detection of patients with severe and heterogeneous illnesses is a major goal of precision medicine 1,2 . Patients with leukaemia can be identified using machine learning on the basis of their blood transcriptomes 3 . However, there is an increasing divide between what is technically possible and what is allowed, because of privacy legislation 4,5 . Here, to facilitate the integration of any medical data from any data owner worldwide without violating privacy laws, we introduce Swarm Learning—a decentralized machine-learning approach that unites edge computing, blockchain-based peer-to-peer networking and coordination while maintaining confidentiality without the need for a central coordinator, thereby going beyond federated learning. To illustrate the feasibility of using Swarm Learning to develop disease classifiers using distributed data, we chose four use cases of heterogeneous diseases (COVID-19, tuberculosis, leukaemia and lung pathologies). With more than 16,400 blood transcriptomes derived from 127 clinical studies with non-uniform distributions of cases and controls and substantial study biases, as well as more than 95,000 chest X-ray images, we show that Swarm Learning classifiers outperform those developed at individual sites. In addition, Swarm Learning completely fulfils local confidentiality regulations by design. We believe that this approach will notably accelerate the introduction of precision medicine.

Temporal resolution of cellular features associated with a severe COVID-19 disease trajectory is needed for understanding skewed immune responses and defining predictors of outcome. Here, we performed a longitudinal multi-omics study using a two-center cohort of 14 patients. We analyzed the bulk transcriptome, bulk DNA methylome, and single-cell transcriptome (>358,000 cells, including BCR profiles) of peripheral blood samples harvested from up to 5 time points. Validation was performed in two independent cohorts of COVID-19 patients. Severe COVID-19 was characterized by an increase of proliferating, metabolically hyperactive plasmablasts. Coinciding with critical illness, we also identified an expansion of interferon-activated circulating megakaryocytes and increased erythropoiesis with features of hypoxic signaling. Megakaryocyte- and erythroid-cell-derived co-expression modules were predictive of fatal disease outcome. The study demonstrates broad cellular effects of SARS-CoV-2 infection beyond adaptive immune cells and provides an entry point toward developing biomarkers and targeted treatments of patients with COVID-19.

Vedolizumab, a monoclonal antibody directed against the integrin heterodimer α4β7, is approved for the treatment of Crohn's disease and ulcerative colitis. The efficacy of vedolizumab has been suggested to result from inhibition of intestinal T cell trafficking although human data to support this conclusion are scarce. We therefore performed a comprehensive analysis of vedolizumab-induced alterations in mucosal and systemic immunity in patients with inflammatory bowel disease (IBD), using anti-inflammatory therapy with the TNFα antibody infliximab as control.Immunophenotyping, immunohistochemistry, T cell receptor profiling and RNA sequencing were performed using blood and colonic biopsies from patients with IBD before and during treatment with vedolizumab (n=18) or, as control, the anti-TNFα antibody infliximab (n=20). Leucocyte trafficking in vivo was assessed using single photon emission computed tomography and endomicroscopy.Vedolizumab was not associated with alterations in the abundance or phenotype of lamina propria T cells and did not affect the mucosal T cell repertoire or leucocyte trafficking in vivo. Surprisingly, however, α4β7 antibody treatment was associated with substantial effects on innate immunity including changes in macrophage populations and pronounced alterations in the expression of molecules involved in microbial sensing, chemoattraction and regulation of the innate effector response. These effects were specific to vedolizumab, not observed in response to the TNFα antibody infliximab, and associated with inhibition of intestinal inflammation.Our findings suggest that modulation of innate immunity contributes to the therapeutic efficacy of vedolizumab in IBD.NCT02694588.

Summary Hexokinases (HK) catalyze the first step of glycolysis and thereby limit its pace. HK2 is highly expressed in the gut epithelium, plays a role in immune responses and is upregulated in inflammation and ulcerative colitis 1–3 . Here, we examined the microbial regulation of HK2 and its impact on intestinal inflammation by generating mice lacking HK2 specifically in intestinal epithelial cells ( Hk2 Δ IEC ). Hk2 Δ IEC mice were less susceptible to acute intestinal inflammation upon challenge with dextran sodium sulfate (DSS). Analyzing the epithelial transcriptome from Hk2 Δ IEC mice during acute colitis revealed downregulation of cell death signaling and mitochondrial dysfunction dependent on loss of HK2. Using intestinal organoids derived from Hk2 Δ IEC mice and Caco-2 cells lacking HK2, we identified peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPIF) as a key target of HK2-mediated regulation of mitochondrial permeability and repression of cell-death during intestinal inflammation. The microbiota strongly regulated HK2 expression and activity. The microbially-derived short-chain fatty acid (SCFA) butyrate repressed HK2 expression and oral supplementation protected wildtype but not Hk2 Δ IEC mice from DSS colitis. Our findings define a novel mechanism how butyrate may act as a protective factor for intestinal barrier homeostasis and suggest targeted HK2 inhibition as a promising therapeutic avenue in intestinal inflammation.

Abstract Inflammatory bowel diseases (IBD) are characterized by chronic relapsing inflammation of the gastrointestinal tract. While the molecular causality between endoplasmic reticulum (ER) stress and intestinal inflammation is widely accepted, the metabolic consequences of chronic ER-stress on the pathophysiology of IBD remain unclear. By using in vitro , ex vivo , in vivo mouse models and patient datasets, we identified a distinct polarisation of the mitochondrial one-carbon (1C) metabolism and a fine-tuning of the amino acid uptake in intestinal epithelial cells tailored to support GSH and NADPH metabolism upon chronic ER-stress. This metabolic phenotype strongly correlates with IBD severity and therapy-response. Mechanistically, we uncover that both chronic ER-stress and serine limitation disrupt cGAS/STING-signalling, impairing the epithelial response against viral and bacterial infection, fuelling experimental enteritis. Consequently, antioxidant treatment restores STING function and virus control. Collectively, our data highlight the importance of the plasticity of serine metabolism to allow proper cGAS/STING-signalling and innate immune responses upon chronic inflammation in the gut.

Abstract India confines more than 17% of the world’s population and has a diverse genetic makeup with several clinically relevant rare mutations belonging to many sub-group which are undervalued in global sequencing datasets like the 1000 Genome data (1KG) containing limited samples for Indian ethnicity. Such databases are critical for the pharmaceutical and drug development industry where the diversity plays a crucial role in identifying genetic disposition towards adverse drug reactions. A qualitative and comparative sequence and structural study utilizing variant information present in the recently published, largest curated Indian genome database (IndiGen) and the 1000 Genome data was performed for variants belonging to the kinase coding genes,the second most targeted group of drug targets. The sequence level analysis identified similarities and differences among different populations based on the nsSNVs and amino acid exchange frequencies whereas comparative structural analysis of IndiGen variants was performed with pathogenic variants reported in UniProtKB Humsavar data. The influence of these variations on structural features of the protein, such as structural stability, solvent accessibility, hydrophobicity, and the hydrogen-bond network were investigated. In-silico screening of the known drugs to these Indian variation-containing proteins reveal critical differences imparted in the strength of binding due to the variations present in the Indian population. In conclusion, this study constitutes a comprehensive investigation into the understanding of common variations present in the second largest population in the world, and investigating its implications in the sequence, structural and pharmacogenomic landscape. The preliminary investigation reported in this paper, supporting the screening and detection of ADRs specific to the Indian population could aid in the development of techniques for pre-clinical and post-market screening of drug-related adverse events in the Indian population.