ABSTRACT Sclerostin, a SOST protein secreted by osteocytes, negatively regulates formation of mineralized bone matrix and bone mass. We report the results of a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter phase 2 clinical trial of blosozumab, a humanized monoclonal antibody targeted against sclerostin, in postmenopausal women with low bone mineral density (BMD). Postmenopausal women with a lumbar spine T-score –2.0 to –3.5, inclusive, were randomized to subcutaneous blosozumab 180 mg every 4 weeks (Q4W), 180 mg every 2 weeks (Q2W), 270 mg Q2W, or matching placebo for 1 year, with calcium and vitamin D. Serial measurements of spine and hip BMD and biochemical markers of bone turnover were performed. Overall, 120 women were enrolled in the study (mean age 65.8 years, mean lumbar spine T-score –2.8). Blosozumab treatment resulted in statistically significant dose-related increases in spine, femoral neck, and total hip BMD as compared with placebo. In the highest dose group, BMD increases from baseline reached 17.7% at the spine, and 6.2% at the total hip. Biochemical markers of bone formation increased rapidly during blosozumab treatment, and trended toward pretreatment levels by study end. However, bone specific alkaline phosphatase remained higher than placebo at study end in the highest-dose group. CTx, a biochemical marker of bone resorption, decreased early in blosozumab treatment to a concentration less than that of the placebo group by 2 weeks, and remained reduced throughout blosozumab treatment. Mild injection site reactions were reported more frequently with blosozumab than placebo. In conclusion, treatment of postmenopausal women with an antibody targeted against sclerostin resulted in substantial increases in spine and hip BMD. These results support further study of blosozumab as a potential anabolic therapy for osteoporosis. © 2014 The Authors. Journal of Bone and Mineral Research published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR)

Abstract Dietary fibre regulates blood pressure (BP) through gut microbial production of acidic metabolites known as short-chain fatty acids (SCFAs). The specific mechanisms of how SCFAs regulate BP are still emerging. We hypothesised that acidic metabolites that are abundant in the large intestine may activate proton-sensing G-protein coupled receptors, such as GPR65, thus conferring BP regulating effects. Using mouse models, we found that dietary fibre levels determined the luminal pH in the large intestine, through production of SCFAs by the gut microbiota. We then investigated a new mouse model lacking GPR65, which spontaneously developed higher BP, cardiac and renal hypertrophy and fibrosis. We identified that low pH, acting via GPR65 signalling, increased cAMP production and phosphorylation of CREB, and regulated inflammatory cytokine production involved in hypertension. We showed that the benefits of diets high in fibre, which usually prevent hypertension and its associated phenotypes, were decreased in mice lacking GPR65. Finally, we provided proof-of-concept evidence that the luminal pH profile in the colon of hypertensive participants is higher than that of normotensive participants. Colonic pH was further associated with dietary fibre, particularly in the colonic regions where fibre is fermented by the gut microbiota. Together, we show that pH sensing by GPR65 underlies at least some of the cardiovascular benefits of dietary fibre.

A broad group of illnesses known as muscular dystrophies are defined by pathologic alterations found in muscle tissue following biopsy. A progressive weakening of the skeletal muscles characterises the clinical appearance of these disorders. The most common type of muscular dystrophy is Duchenne Muscular Dystrophy, an X-linked recessive disease. Distal muscular dystrophy is most common in people between the ages of 40 and 60 and primarily affects the lower limbs, such as the hands, feet, arms, and legs. The development of muscle weakness during infancy or early childhood, usually before the age of two, is a common symptom of congenital muscular dystrophy. The majority of MD types frequently result in respiratory issues that affect the diaphragm and other breathing muscles. Several MD subtypes are linked to cardiac arrhythmias or cardiomyopathy. This class of disorders is the main target of gene transfer and gene repair therapies.

Turner syndrome was first described by Oklahoman physician Henri Turner in 1938. This syndrome can occur in females who have an absent X chromosome, either completely or partially. The two primary forms of TS are mosaic and classical. Data from newborn genetic screening and epidemiology in the US, Europe, and Japan suggest that it affects 1% to 3% of live female infants. Webbed neck, swollen hands and feet, shield-shaped chest, low hairline, droopy eyelids, high- arched palate, and elevated elbow carrying angle are among the physical traits associated with TS. Standard karyotyping, which looks at the chromosomes of 30 peripheral cells, can confirm the presence of Turner syndrome. Cardiovascular irregularity, hypogonadotropic hypogonadism, infertility, skeletal abnormalities, and autoimmune illnesses are among the complications associated with TS. The main treatment for TS is growth hormone therapy, with different approaches based on the organ involved.

Circadian rhythm maintains sleep-wake cycle in living systems. Disruption of this rhythm may cause diseases. We propose an extended Drosophila circadian rhythm model incorporating cross-talk of CK2 with Per protein. We studied the model using stochastic simulation algorithm, and the behavior of the amplitude, time period and permutation entropy us identify three distinct circadian states namely, active, weak activity, active, weak activity and rhythmic death all driven by CK2. These states may correspond to distinct pathological cellular states of the living system. Noise, an important factor, has ability to switch normal circadian rhythm to any of the three aforementioned circadian states. Fluctuations in system's size, can help us in deterning the extent of noise present. We also highlighted that disruption in circadian rhythm may lead to various diseases including cancer. We present various cellular pathways driven by per mutant genes and their pathological states.

The lack of therapeutics along with complex pathophysiology made non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) a research hotspot. Studies showed that the deficiency of Vitamin D plays a vital role in NAFLD pathogenesis. While several research studies focused on vitamin D supplementation in NAFLD, there is still a need to understand the regulatory mechanism of direct vitamin D receptor activation in NAFLD. In the present study, we explored the role of direct Vitamin D receptor activation using paricalcitol in choline-deficient high-fat diet-induced NAFLD rat liver and its modulation on protein acetylation. Our results showed that paricalcitol administration significantly reduced the fat accumulation in HepG2 cells and the liver of NAFLD rats. Paricalcitol attenuated the elevated serum level of alanine transaminase, aspartate transaminase, insulin, low-density lipoprotein, triglyceride, and increased high-density lipoprotein in NAFLD rats. Paricalcitol significantly decreased the increased total protein acetylation by enhancing the SIRT1 and SIRT3 expression in NAFLD liver. Further, the study revealed that paricalcitol reduced the acetylation of NFκB and FOXO3a in NAFLD liver along with a decrease in the mRNA expression of IL1β, NFκB, TNFα, and increased catalase and MnSOD. Moreover, total antioxidant activity, glutathione, and catalase were also elevated, whereas lipid peroxidation, myeloperoxidase, and reactive oxygen species levels were significantly decreased in the liver of NAFLD after paricalcitol administration. The study concludes that the downregulation of SIRT1 and SIRT3 in NAFLD liver was associated with an increased acetylated NFκB and FOXO3a. Paricalcitol effectively reversed hepatic inflammation and oxidative stress in NAFLD rats through transcriptional regulation of NFκB and FOXO3a, respectively, by inhibiting their acetylation.