Purpose Allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) benefits many patients with acute myeloid leukemia (AML) in first remission. Hitherto, little attention has been given to the prognostic impact of pretransplantation minimal residual disease (MRD). Patients and Methods We retrospectively studied 99 consecutive patients receiving myeloablative HCT for AML in first morphologic remission. Ten-color multiparametric flow cytometry (MFC) was performed on bone marrow aspirates before HCT. MRD was identified as a cell population showing deviation from normal antigen expression patterns compared with normal or regenerating marrow. Any level of residual disease was considered MRD positive. Results Before HCT, 88 patients met morphologic criteria for complete remission (CR), whereas 11 had CR with incomplete blood count recovery (CRi). Twenty-four had MRD before HCT as determined by MFC. Two-year estimates of overall survival were 30.2% (range, 13.1% to 49.3%) and 76.6% (range, 64.4% to 85.1%) for MRD-positive and MRD-negative patients; 2-year estimates of relapse were 64.9% (range, 42.0% to 80.6%) and 17.6% (range, 9.5% to 27.9%). After adjustment for all or a subset of cytogenetic risk, secondary disease, incomplete blood count recovery, and abnormal karyotype pre-HCT, MRD-positive HCT was associated with increased overall mortality (hazard ratio [HR], 4.05; 95% CI, 1.90 to 8.62; P < .001) and relapse (HR, 8.49; 95% CI, 3.67 to 19.65; P < .001) relative to MRD-negative HCT. Conclusion These data suggest that pre-HCT MRD is associated with increased risk of relapse and death after myeloablative HCT for AML in first morphologic CR, even after controlling for other risk factors.

How potently CAR T cells with CD28 or 4-1BB costimulatory domains stimulate intracellular signaling correlates with treatment efficacy.

Chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cell therapy is effective in treating lymphomas, leukemias, and multiple myeloma in which the tumor cells express high amounts of target antigen. However, achieving durable remission for these hematological malignancies and extending CAR T cell therapy to patients with solid tumors will require receptors that can recognize and eliminate tumor cells with a low density of target antigen. Although CARs were designed to mimic T cell receptor (TCR) signaling, TCRs are at least 100-fold more sensitive to antigen. To design a CAR with improved antigen sensitivity, we directly compared TCR and CAR signaling in primary human T cells. Global phosphoproteomic analysis revealed that key T cell signaling proteins-such as CD3δ, CD3ε, and CD3γ, which comprise a portion of the T cell co-receptor, as well as the TCR adaptor protein LAT-were either not phosphorylated or were only weakly phosphorylated by CAR stimulation. Modifying a commonplace 4-1BB/CD3ζ CAR sequence to better engage CD3ε and LAT using embedded CD3ε or GRB2 domains resulted in enhanced T cell activation in vitro in settings of a low density of antigen, and improved efficacy in in vivo models of lymphoma, leukemia, and breast cancer. These CARs represent examples of alterations in receptor design that were guided by in-depth interrogation of T cell signaling.