Spinal muscular atrophy is an autosomal recessive neuromuscular disorder that is caused by an insufficient level of survival motor neuron (SMN) protein. Nusinersen is an antisense oligonucleotide drug that modifies pre–messenger RNA splicing of the SMN2 gene and thus promotes increased production of full-length SMN protein.

Nusinersen is an antisense oligonucleotide drug that modulates pre–messenger RNA splicing of the survival motor neuron 2 (SMN2) gene. It has been developed for the treatment of spinal muscular atrophy (SMA).

Spinal muscular atrophy (SMA) is a neurodegenerative disease associated with severe muscle atrophy and weakness in the limbs and trunk. We report interim efficacy and safety outcomes as of March 29, 2019 in 25 children with genetically diagnosed SMA who first received nusinersen in infancy while presymptomatic in the ongoing Phase 2, multisite, open-label, single-arm NURTURE trial. Fifteen children have two SMN2 copies and 10 have three SMN2 copies. At last visit, children were median (range) 34.8 [25.7-45.4] months of age and past the expected age of symptom onset for SMA Types I or II; all were alive and none required tracheostomy or permanent ventilation. Four (16%) participants with two SMN2 copies utilized respiratory support for ≥6 h/day for ≥7 consecutive days that was initiated during acute, reversible illnesses. All 25 participants achieved the ability to sit without support, 23/25 (92%) achieved walking with assistance, and 22/25 (88%) achieved walking independently. Eight infants had adverse events considered possibly related to nusinersen by the study investigators. These results, representing a median 2.9 years of follow up, emphasize the importance of proactive treatment with nusinersen immediately after establishing the genetic diagnosis of SMA in presymptomatic infants and emerging newborn screening efforts.

Background Glucocorticoid treatment is recommended as a standard of care in Duchenne muscular dystrophy; however, few studies have assessed the long-term benefits of this treatment. We examined the long-term effects of glucocorticoids on milestone-related disease progression across the lifespan and survival in patients with Duchenne muscular dystrophy. Methods For this prospective cohort study, we enrolled male patients aged 2–28 years with Duchenne muscular dystrophy at 20 centres in nine countries. Patients were followed up for 10 years. We compared no glucocorticoid treatment or cumulative treatment duration of less than 1 month versus treatment of 1 year or longer with regard to progression of nine disease-related and clinically meaningful mobility and upper limb milestones. We used Kaplan-Meier analyses to compare glucocorticoid treatment groups for time to stand from supine of 5 s or longer and 10 s or longer, and loss of stand from supine, four-stair climb, ambulation, full overhead reach, hand-to-mouth function, and hand function. Risk of death was also assessed. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00468832. Findings 440 patients were enrolled during two recruitment periods (2006–09 and 2012–16). Time to all disease progression milestone events was significantly longer in patients treated with glucocorticoids for 1 year or longer than in patients treated for less than 1 month or never treated (log-rank p<0·0001). Glucocorticoid treatment for 1 year or longer was associated with increased median age at loss of mobility milestones by 2·1–4·4 years and upper limb milestones by 2·8–8·0 years compared with treatment for less than 1 month. Deflazacort was associated with increased median age at loss of three milestones by 2·1–2·7 years in comparison with prednisone or prednisolone (log-rank p<0·012). 45 patients died during the 10-year follow-up. 39 (87%) of these deaths were attributable to Duchenne-related causes in patients with known duration of glucocorticoids usage. 28 (9%) deaths occurred in 311 patients treated with glucocorticoids for 1 year or longer compared with 11 (19%) deaths in 58 patients with no history of glucocorticoid use (odds ratio 0·47, 95% CI 0·22–1·00; p=0·0501). Interpretation In patients with Duchenne muscular dystrophy, glucocorticoid treatment is associated with reduced risk of losing clinically meaningful mobility and upper limb disease progression milestones across the lifespan as well as reduced risk of death. Funding US Department of Education/National Institute on Disability and Rehabilitation Research; US Department of Defense; National Institutes of Health/National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases; and Parent Project Muscular Dystrophy.

Background:  In adult patients, autoantibodies targeting the water channel aquaporin-4 (AQP4) are a biomarker for a spectrum of CNS inflammatory demyelinating disorders with predilection for optic nerves and spinal cord (neuromyelitis optica [NMO]). Here we describe the neurologic, serologic, and radiographic findings associated with CNS AQP4 autoimmunity in childhood. Methods:  A total of 88 consecutive seropositive children were identified through service evaluation for NMO-IgG. Sera of 75 were tested for coexisting autoantibodies. Clinical information was available for 58. Results:  Forty-two patients (73%) were non-Caucasian, and 20 (34%) had African ethnicity. Median age at symptom onset was 12 years (range 4–18). Fifty-seven (98%) had attacks of either optic neuritis (n = 48; 83%) or transverse myelitis (n = 45; 78%), or both. Twenty-six (45%) had episodic cerebral symptoms (encephalopathy, ophthalmoparesis, ataxia, seizures, intractable vomiting, or hiccups). Thirty-eight (68%) had brain MRI abnormalities, predominantly involving periventricular areas (in descending order of frequency): the medulla, supratentorial and infratentorial white matter, midbrain, cerebellum, thalamus, and hypothalamus. Additional autoantibodies were detected in 57 of 75 patients (76%), and 16 of 38 (42%) had a coexisting autoimmune disorder recorded (systemic lupus erythematosus, Sjögren syndrome, juvenile rheumatoid arthritis, Graves disease). Attacks were recurrent in 54 patients (93%; median follow-up, 12 months). Forty-three of 48 patients (90%) had residual disability: 26 (54%) visual impairment and 21 (44%) motor deficits (median Expanded Disability Status Scale 4.0 at 12 months). Conclusions:  Aquaporin-4 autoimmunity is a distinctive recurrent and widespread inflammatory CNS disease in children.

Objective Infantile‐onset spinal muscular atrophy (SMA) is the most common genetic cause of infant mortality, typically resulting in death preceding age 2. Clinical trials in this population require an understanding of disease progression and identification of meaningful biomarkers to hasten therapeutic development and predict outcomes. Methods A longitudinal, multicenter, prospective natural history study enrolled 26 SMA infants and 27 control infants aged <6 months. Recruitment occurred at 14 centers over 21 months within the NINDS‐sponsored NeuroNEXT (National Network for Excellence in Neuroscience Clinical Trials) Network. Infant motor function scales (Test of Infant Motor Performance Screening Items [TIMPSI], The Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disorders, and Alberta Infant Motor Score) and putative physiological and molecular biomarkers were assessed preceding age 6 months and at 6, 9, 12, 18, and 24 months with progression, correlations between motor function and biomarkers, and hazard ratios analyzed. Results Motor function scores (MFS) and compound muscle action potential (CMAP) decreased rapidly in SMA infants, whereas MFS in all healthy infants rapidly increased. Correlations were identified between TIMPSI and CMAP in SMA infants. TIMPSI at first study visit was associated with risk of combined endpoint of death or permanent invasive ventilation in SMA infants. Post‐hoc analysis of survival to combined endpoint in SMA infants with 2 copies of SMN2 indicated a median age of 8 months at death (95% confidence interval, 6, 17). Interpretation These data of SMA and control outcome measures delineates meaningful change in clinical trials in infantile‐onset SMA. The power and utility of NeuroNEXT to provide “real‐world,” prospective natural history data sets to accelerate public and private drug development programs for rare disease is demonstrated. Ann Neurol 2017;82:883–891

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive disease characterized by the degeneration of alpha motor neurons in the spinal cord, leading to muscular atrophy. SMA is caused by deletions or mutations in the survival motor neuron 1 gene (SMN1). In humans, a nearly identical copy gene, SMN2, is present. Because SMN2 has been shown to decrease disease severity in a dose-dependent manner, SMN2 copy number is predictive of disease severity.To develop a treatment algorithm for SMA-positive infants identified through newborn screening based upon SMN2 copy number.A working group comprised of 15 SMA experts participated in a modified Delphi process, moderated by a neutral third-party expert, to develop treatment guidelines.The overarching recommendation is that all infants with two or three copies of SMN2 should receive immediate treatment (n = 13). For those infants in which immediate treatment is not recommended, guidelines were developed that outline the timing and appropriate screens and tests to be used to determine the timing of treatment initiation.The identification SMA affected infants via newborn screening presents an unprecedented opportunity for achievement of maximal therapeutic benefit through the administration of treatment pre-symptomatically. The recommendations provided here are intended to help formulate treatment guidelines for infants who test positive during the newborn screening process.

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive progressive neurodegenerative primary motor neuron disorder caused by biallelic variants of the survival motor neuron 1 (

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a rare, X-linked, progressive, degenerative muscle disease due to pathogenic variants in the DMD gene resulting in absence of functional dystrophin protein.1 Patients with DMD have irreversible muscle damage that begins at birth, and there is histologic evidence of disease progression with progressive inflammation and fibrosis within the first years of life.2 Proactive interdisciplinary care, corticosteroids, and advances in disease-modifying treatments have changed the trajectory of the disease, leading to slower progression and improving life expectancy. This statement from clinicians who care for patients with DMD aims to provide insights into the current therapeutic landscape and access to novel therapies for DMD. Recent years have seen a remarkable number of clinical trials to evaluate the disease-modifying ability of novel therapies for DMD. In addition to corticosteroids (deflazacort and vamorolone), several gene-targeted therapies were approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA). These include exon-skipping agents (eteplirsen, golodirsen, viltolarsen, and casimersen) that restore the reading frame of DMD transcripts and delandistrogene moxeparvovec-rokl, an adeno-associated virus–based microdystrophin gene transfer therapy. Further, there is a robust pipeline of targeted gene-based therapies and treatments targeting downstream pathways such as regulating muscle fiber degeneration and regeneration.3-5 While existing treatments offer benefits by delaying or slowing disease progression, none provide a cure. The emergence of treatments that target the disease through multiple mechanisms underscores the importance of assessing combination therapies for DMD, akin to approaches used in treating oncological disorders. Given the progressive and irreversible nature of muscle degeneration in DMD, timely initiation of treatments is crucial. Delaying treatment initiation could result in permanent loss of motor function, underscoring the urgency of prompt intervention. DMD is a severe and progressive rare disorder with significant gaps in available treatments. The low incidence and heterogeneity in genotypes and phenotypes pose challenges in conducting traditional large-scale placebo-controlled trials in a reasonable amount of time. The restoration of shortened functional forms of dystrophin serve as biomarkers representing appropriate endpoints in the FDA's accelerated approval pathway. This pathway allows FDA approval of drugs that treat serious conditions with unmet medical need based on a surrogate endpoint that is reasonably likely to predict clinical benefit.6 It is important to note that therapies approved under accelerated approval are still required to undergo robust phase 3 confirmatory trials, providing data for traditional approval. There are currently 27 drugs approved through the accelerated pathway across rare diseases, including eteplirsen, golodirsen, viltolarsen, casimersen, and delandistrogene moxeparvovec-rokl for DMD. Once approved, these therapies are expected to be available to appropriate patients when prescribed. However, despite the clear intent of the accelerated approval pathway, access to approved therapies for patients with DMD has been difficult. The cost of new treatments, even those granted expedited approvals by the FDA, tends to be high. Obtaining approvals from payors can be challenging and time consuming, with frequent denials despite patients meeting medical necessity, often due to various reasons. Reasons given for denial for exon-skipping therapies include but are not limited to lack of clinical evidence, therapy considered as investigational, patient characteristics not meeting clinical trial criteria, nonambulatory status of patient, and lack of improvement in disease. Similar reasons have been given for denials for delandistrogene moxeparvovec-rokl. Additional barriers for this medication have included a requirement to demonstrate failure of an exon-skipping therapy in eligible patients and a policy excluding gene transfer therapies or therapies that are still in phase 3 studies despite accelerated approval. In some instances, treating providers are required to attest that the provider would not start the patient on exon-skipping agent or would discontinue exon-skipping agent if coverage for gene transfer therapy is approved—a restriction that could be considered unethical, as physicians have an obligation to consider the best care options for their patients as their disease evolves and as new treatment options become available. Specific examples of denial reasons that we have encountered in the clinical experience from different payor sources are listed in Table 1. Payors frequently employ peer review as a mechanism to postpone and deny these treatments. In principle, peer review is a necessary step in the approval process for therapies that are expensive and carry significant risks. However, it's common for the specialists conducting these peer reviews to lack expertise in neuromuscular medicine and to have little to no background in managing patients with DMD. We strongly advocate for peer-to-peer reviews to be conducted by specialists in neuromuscular medicine who have extensive experience in treating DMD patients. FDA-approved therapies, including those under accelerated approval, should not be denied to patients in the studied or approved population and should not be considered experimental or investigational. It is important to recognize that disease stability or a slowing of decline is a notable therapeutic benefit in a progressive disease such as DMD. Distinction and deviation from a well-characterized natural history of inevitable decline is success. Payor policies must respect the autonomy of treating physicians in recommending therapies based on clinical judgment. The inclusion of language restricting concurrent use of certain therapies should be carefully considered. Treating physicians should have the flexibility to recommend and prescribe therapies that would benefit patients without undue interference from payors. We urge the payors to engage and include experts in the field with direct experience in managing the care of patients with DMD when drafting coverage policies related to DMD treatments. This engagement would minimize disparities in payor policies and reduce the inequality we encounter in access to treatment. As DMD treatment continues to evolve, it is imperative for payors to regularly reassess and update policies in a timely fashion. Collaboration between experts, policymakers, and the medical community will ensure that those with DMD have timely access to FDA-approved therapies. A collective effort is required to bridge gaps in policy, enhance treatment accessibility, and foster a supportive environment for ongoing research and development in the field of DMD. Together we can develop a rational coverage policy to benefit individuals living with DMD and do so responsibly. Aravindhan Veerapandiyan: Conceptualization; Data curation; Writing—original draft; Writing—review and editing. Anne M. Connolly: Writing—original draft; Writing—review and editing. Katherine D. Mathews: Conceptualization; Writing—original draft; Writing—review and editing. Stanley Nelson: Writing—review and editing. Craig McDonald: Writing—review and editing. Richard S. Finkel: Writing—review and editing. Vettaikorumakankav Vedanarayanan: Writing—review and editing. Cuixia Tian: Writing—review and editing. Susan Apkon: Writing—review and editing. Julie A. Parsons: Writing—review and editing. Jonathan H. Soslow: Writing—review and editing. William Bryan Burnette: Writing—review and editing. Kaitlin Y. Batley: Writing—review and editing. Susan T Iannaccone: Writing—review and editing. Carolina Tesi Rocha: Writing—review and editing. Kevin M. Flanigan: Writing—review and editing. Diana Bharucha-Goebel: Writing—review and editing. Sarah Wright: Writing—review and editing. Migvis Monduy: Writing—review and editing. Simona Treidler: Writing—review and editing. Ashutosh Kumar: Writing—review and editing. Nancy L. Kuntz: Writing—review and editing. Vamshi K. Rao: Writing—review and editing. Rachel Schrader: Writing—review and editing. Saunder M. Bernes: Writing—review and editing. Vikki Ann Stefans: Writing—review and editing. Jena M. Krueger: Writing—review and editing. Marcia V. Felker: Writing—review and editing. Omer Abdul Hamid: Writing—review and editing. Arpita Lakhotia: Writing—review and editing. Susan Matesanz: Writing—review and editing. Partha S. Ghosh: Writing—review and editing. Natalie Katz: Writing—review and editing. Hoda Abdel-Hamid: Writing—review and editing. Chamindra G. Laverty: Writing—review and editing. Bo Hoon Lee: Writing—review and editing. Amy Harper: Writing—review and editing. Leigh Ramos-Platt: Writing—review and editing. Diana Castro: Writing—review and editing. Russell J. Butterfield: Writing—original draft. Crystal M. Proud: Writing—review and editing. Craig M. Zaidman: Writing—review and editing. Emma Ciafaloni: Conceptualization; Methodology; Writing—original draft; Writing—review and editing. A. V.: consultancy/advisory role with AMO Pharma, AveXis, Biogen, Catalyst, Edgewise Therapeutics, Entrada, FibroGen, Italfarmaco, Lupin, myTomorrows, Novartis, Pfizer, PTC Therapeutics, Sarepta Therapeutics, UCB, and Scholar Rock; research funding from AMO Pharma, Capricor Therapeutics, Edgewise Therapeutics, FibroGen, Muscular Dystrophy Association, Novartis, Parent Project Muscular Dystrophy, Pfizer, RegenxBio, and Sarepta Therapeutics; other relationship(s) with MedLink Neurology for editorial services. A. M. C.: consultancy/advisory role with Biohaven, Edgewise, Sarepta Therapeutics, Inc., and Scholar Rock; research funding from Biohaven, Edgewise, FibroGen, MDA, Sarepta Therapeutics, Inc., and Scholar Rock. K. D. M.: consultancy/advisory role with Sarepta Therapeutics, ML Bio; research funding from AMO Pharma, Capricor Therapeutics, Edgewise Therapeutics, FibroGen, Avidity, Italfarmaco, Reata, Lexeo, Biogen, Biohaven, Scholar Rock, PTC Therapeutics, Pfizer, and Sarepta Therapeutics. C. M. M.: received grants or research support from Astellas Pharma, BioMarin Pharmaceutical, Capricor Therapeutics, Catabasis Pharmaceuticals, Edgewise Therapeutics, Italfarmaco, Pfizer, PTC Therapeutics, and Santhera Pharmaceuticals; and consulting fees from Sarepta Therapeutics, Astellas Pharma, Avidity Biosciences, BioMarin Pharmaceutical, Bristol Myers Squibb, Capricor Therapeutics, Catabasis Pharmaceuticals, Edgewise Therapeutics, Eli Lilly, Epirium Bio, Entrada Therapeutics, Gilead Sciences, Halo Therapeutics, Italfarmaco, Novartis, PepGen, Pfizer, PTC Therapeutics, Prosensa, and Santhera Pharmaceuticals. R. S. F.: received personal compensation for consulting and for advisory board participation from Novartis Gene Therapies, Inc., Biogen, Novartis, Roche, and Scholar Rock; editorial fees from Elsevier for co-editing a neurology textbook; license fees from the Children's Hospital of Philadelphia; and research funding from Novartis Gene Therapies, Biogen, Roche/Genentech, and Scholar Rock. V. V.: consultancy/advisory role with Sarepta Therapeutics; research support from Genentech and Biohaven. C. T.: consultant/advisory role with Pfizer, Sarepta, and Catalyst; grants/research support from MDA, National Institutes of Health, AveXis/Novartis, Biohaven, Catabasis, Capricor, Edgewise, FibroGen, Pfizer, PTC Therapeutics, Roche, Santhera, Sarepta, Summit, and Wave. S. A.: research support from Dyne, Sarepta, Capricor, FibroGen, Edgewise. J. P.: consultant/advisory role with Biogen, Novartis, Genentech, Scholar Rock, and Pfizer; research support from Novartis, Biogen, Genentech, Biohaven, Scholar Rock, and PTC Therapeutics. J. H. S.: served as consultant for Sarepta, Pfizer, WCG, and ImmunoForge. W. B. B.: PTC Therapeutics, Sarepta Therapeutics, and SteroTherapeutics. K. Y. B.: consulting/advisory role with Biogen, UCB, Reata Pharmaceuticals, Pfizer, Catalyst Pharmaceuticals, myTomorrows. S. T. I.: consulting/advisory role with Audentes Therapeutics, BioMarin Pharmaceutical, Edgewise Therapeutics, Entrada Therapeutics, Genentech, Octapharma, Taysha Gene Therapies, Vertex Pharmaceuticals; research funding from AveXis/Novartis, Biogen, Capricor, Genentech, RegenxBio, Sarepta, and Scholar Rock. C. T.: consulting/advisory role with Pfizer, Sarepta, Catalyst; grant/research support from MDA, National Institutes of Health, AveXis/Novartis, Biohaven, Catabasis, Capricor, Edgewise, FibroGen, Pfizer, PTC Therapeutics, Roche, Santhera, Sarepta, Summit, and Wave. K. M. F.: consulting fees from Sarepta Therapeutics for service on advisory boards. M. M.: consulting/advisory role with Sarepta, PTC, Biogen, AveXis/Novartis, and Catalyst. A. K.: consulting/advisory role with PTC Therapeutics, Sarepta Therapeutics, Novartis, Genentech/Roche, Biogen, Pfizer, and ITF Therapeutics; also served on PTC speaker bureau. N. L. K.: serves on medical advisory boards for Argenx, Biogen, Novartis, Roche, and Sarepta; research support from Biogen, Novartis, Roche, and Sarepta. V. K. R.: consulting/advisory role with Biogen, NS Pharma, Novartis, PTC Therapeutics, Reata, RegenxBio, Sarepta, Scholar Rock, Delsys, Genetech/Roche, Novartis, PTC Therapeutics, Syneos; speaker bureau for Biogen and Genentech/Roche; research support from NS Pharma, RegenxBio, Sarepta. O. A. H.: advisory board with Catalyst. S. M.: advisory boards for Sarepta, Novartis; data safety monitoring board for Atamyo Therapeutics. P. G.: advisory/consulting role with Sarepta, Catalyst, Pfizer, and CVS Caremark; associate editor for Annals of the Child Neurology Society. H. A. H.: received research support from and served on advisory boards for Sarepta Therapeutics, Biogen, NS Pharma, and AveXis/Novartis. C. G. L.: contracts (as principal investigator) from Sarepta Therapeutics, Dyne Therapeutics, Avidity Biosciences, FibroGen, Scholar Rock, and Biohaven; consulting fees from Sarepta Therapeutics (payments to her institution), NS Pharma (payments to herself), and Avidity (payments to her institution and to herself); payments for participation in a speakers bureau from Biogen; and support for attending meetings and/or travel from the Muscular Dystrophy Association, Cure CMD, and Cure SMA. B. H. L.: research support from Novartis, AMO Pharma, Sarepta, and Sanofi Genzyme; received personal compensation for serving on an advisory board for Roche. R. J. B.: serves on scientific advisory boards for Sarepta Therapeutics, Biogen, AveXis, and Pfizer. C. M. P.: Site principal investigator for Astellas, Biogen, Catabasis, CSL Behring, Novartis Gene Therapies, Inc., Pfizer, PTC, Sarepta, and Scholar Rock clinical trials; received honoraria for advisory board participation from Biogen, Novartis Gene Therapies, Inc., Novartis, Roche, and Sarepta; and received speaker's fees from Biogen and Novartis Gene Therapies, Inc. C. M. Z.: grants or contracts from Biogen and Novartis; consulting fees from Sarepta Therapeutics; payment or honoraria for lectures, presentations, speakers bureaus, manuscript writing, or educational events from Sarepta Therapeutics and Optum; support for attending meetings and/or travel from Sarepta Therapeutics and Optum; and participation on a data safety monitoring board or advisory board for Sarepta Therapeutics. E. C.: received research and/or grant support from the Centers for Disease Control and Prevention, CureSMA, Muscular Dystrophy Association, National Institutes of Health, Orphazyme, the Patient-Centered Outcomes Research Institute, Parent Project Muscular Dystrophy, PTC Therapeutics, Santhera, Sarepta Therapeutics, Orphazyme, and the US Food and Drug Administration; received royalties from Oxford University Press and compensation from MedLink for editorial duties. The remaining authors declare no conflicts of interest.