Abstract Typical longitudinal radiographic assessment of brain tumors relies on side-by-side qualitative visualization of serial magnetic resonance images (MRIs) aided by quantitative measurements of tumor size. However, when assessing slowly growing tumors and/or complex tumors, side-by-side visualization and quantification may be difficult or unreliable. Whole-brain, patient-specific “digital flipbooks” of longitudinal scans are a potential method to augment radiographic side-by-side reads in clinical settings by enhancing the visual perception of changes in tumor size, mass effect, and infiltration across multiple slices over time. In this approach, co-registered, consecutive MRI scans are displayed in a slide deck, where one slide displays multiple brain slices of a single timepoint in an array (eg, 3 × 5 “mosaic” view of slices). The flipbooks are viewed similarly to an animated flipbook of cartoons/photos so that subtle radiographic changes are visualized via perceived motion when scrolling through the slides. Importantly, flipbooks can be created easily with free, open-source software. This article describes the step-by-step methodology for creating flipbooks and discusses clinical scenarios for which flipbooks are particularly useful. Example flipbooks are provided in Supplementary Material.

Purpose of review The Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) 2.0 criteria aim at improving the standardization and reliability of treatment response assessment in clinical trials studying central nervous system (CNS) gliomas. This review presents the evidence supporting RANO 2.0 updates and discusses which concepts can be applicable to the clinical practice, particularly in the clinical radiographic reads. Recent findings Updates in RANO 2.0 were supported by recent retrospective analyses of multicenter data from recent clinical trials. As proposed in RANO 2.0, in tumors receiving radiation therapy, the post-RT MRI scan should be used as a reference baseline for the following scans, as opposed to the pre-RT scan, and radiographic findings suggesting progression within three months after radiation therapy completion should be verified with confirmatory scans. Volumetric assessments should be considered, when available, especially for low-grade gliomas, and the evaluation of nonenhancing disease should have a marginal role in glioblastoma. However, the radiographic reads in the clinical setting also benefit from aspects that lie outside RANO 2.0 criteria, such as qualitative evaluations, patient-specific clinical considerations, and advanced imaging. Summary While RANO 2.0 criteria are meant for the standardization of the response assessment in clinical trials, some concepts have the potential to improve patients’ management in the clinical practice.

Abstract BACKGROUND Brain metastases (BM) are a frequent and serious complication of cancer. Differentiating between BM and radiation-induced necrosis (RN) after radiotherapy remains challenging. Diffusion-weighted imaging (DWI) derived apparent diffusion coefficient (ADC) maps and perfusion-weighted imaging (PWI) derived relative cerebral blood volume (rCBV) have the potential to distinguish between BM and RN. Despite the potential of these imaging modalities, previous studies have been limited by the absence of histopathological confirmation. In this study, we utilized a patient cohort that underwent stereotactic biopsy as part of their Laser Interstitial Thermal Therapy (LITT) following suspicious radiographic progression. This allowed us to evaluate the efficacy of ADC and rCBV imaging features with histopathological validation. METHODS In this study, 29 patients underwent MRI scans (3 with 1.5T, 26 with 3T) prior to LITT. Pathology confirmed 11 patients with BM and 18 with RN. Regions of interest (ROIs) in the contrast-enhanced lesion and T2 hyperintensity lesion were identified using post-contrast T1-weighted images and fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) images. Mean values and histogram-based features (standard deviation, 10%, 90%) of lesion volume, ADC, and rCBV within tumor ROIs were compared between the BM and RN using the Wilcoxon rank-sum test. RESULTS Our findings indicated that the mean values of ADC in the enhancing and non-enhancing lesion ROIs did not significantly differ between BM and RN patients. However, in the contrast-enhanced lesion regions, we observed a significant difference in the standard deviation of rCBV (p<0.05), and the 90th percentile value of rCBV also suggested potential differences between BM and RN (p=0.069). In the T2 hyperintensity lesion regions, lesion volume (p<0.05) and the mean of rCBV (p<0.05) show significant differences between BM and RN. CONCLUSION This study demonstrates the potential of using rCBV to aid in the clinical diagnosis of BM. Additionally, our findings indicate that T2 hyperintensity regions, beyond just contrast-enhancing lesions, may provide valuable information for differential diagnosis.

Abstract Standardized radiographic response assessment criteria like Modified Response Assessment in Neuro-Oncology (mRANO) and now the RANO 2.0 are utilized for evaluating progression-free survival and objective response rate during glioblastoma clinical trials. After measuring tumor size with either bidimensional diameters or volumetric segmentations, the crucial and final time-consuming step of categorizing progression, stable disease, and response based on multiple criteria and numerical thresholds (e.g. ≥40% volumetric growth = progressive disease) is currently done manually. We developed an application prototype, Automated Imaging Response Evaluation System (AIRES) for Neuro-Oncology, that uses the mRANO criteria to label each timepoint as treatment response, stable disease, or disease progression based on either bidimensional or volumetric measurements as well as optional inputs of clinical status and corticosteroid dosage. These inputs may be uploaded via CSV files, which can integrate with automated tumor segmentation volumetry workflows, or entered in the AIRES graphical user interface (GUI). The AIRES GUI displays a patient report consisting of a table and graph that contain the lesion size, percent change from baseline, percent change from nadir, and the mRANO response category for each timepoint. To test AIRES in a real-world application, tumor size measurements from 367 scans across 41 patients from NUTMEG, a phase II multicenter clinical trial, were used to perform mRANO reads and calculate progression-free survival and time to response. AIRES-assisted reads performed by reader 1 were significantly quicker than fully manual reads performed by reader 2 (37.1±8.6 vs 107.7±58.6 seconds, P<0.0001). These results show that the AIRES app can make the reads quicker and potentially feasible for non-trained personnel, while reducing the amount of error-prone manual steps. Additionally, the underlying logic of AIRES is easily adaptable to integrate other response criteria including but not limited to RANO 2.0 and other future response assessment updates.

Abstract Resting-state brain network analyses are of great interest in studying the neurocognition and measuring the functional connectivity (FC) patterns of glioma patients. However, resting-state functional MRI (rs-fMRI) is not assessed in clinical routine due to the scan time and cost. The current study used pseudo-resting-state functional MRI (pseudo-rs-fMRI) derived from dynamic susceptibility contrast (DSC) perfusion MRI to predict cognitive impairment in glioma. 37 glioma patients were enrolled consecutively in the current study with DSC perfusion MRI acquired and neurocognition assessed, where 24 glioma patients also got rs-fMRI collected. The pseudo-rs-fMRI was created by voxel-wise subtracting the Gamma-variate modeled signal of contrast agent bolus from the original DSC perfusion signal. Following the pre-processing of pseudo-rs-fMRI and full rs-fMRI, the functional connectivity network (FCN) was established for each patient. Graph embedding was implemented to learn and extract features of each node in the binarized FCN, and the decision tree classification algorithm was applied to distinguish cognitive impairment. FCNs of 24 patients with DSC perfusion and rs-fMRI acquired were used to train the model, and FCNs of 13 patients with only DSC perfusion MRI acquired were used to test the model. The AUC (area under the receiver operating characteristic curve) was used to evaluate the model’s performance. The similarity and mean-square-difference between average FCNs extracted from rs-fMRI and pseudo-rs-fMRI were 0.6769 and 0.0263, respectively. Classifier trained using 24 FCNs of pseudo-rs-fMRI has an AUC of 0.750 in identifying cognitively impaired patients in the testing cohort. Combining FCNs of both rs-fMRI and pseudo-rs-fMRI to train the classifier resulted in a higher AUC of 0.833 in the testing cohort. To summary, DSC perfusion MRI-derived pseudo-rs-fMRI can be used to predict cognitive impairment in patients with gliomas. External validation would be required.

Motivation: Immune checkpoint inhibitors (ICIs) can promote immune cell infiltration and increase anti-tumoral immune response in brain metastases (BM). Imaging proxies of immune infiltration would facilitate ICI-response monitoring in BM. Goal(s): To test whether the combined assessment of diffusion and contrast-enhancement MRI phenotypes can provide insights into microscopic immune infiltration. Approach: We studied the associations of diffusion and contrast-enhancement MRI phenotypes with histological immune cell infiltration and with ICI-treatment statusResults: Correlation analysis showed that high diffusivity and pronounced contrast-enhancement were positively associated with increased immune cell infiltration and were more likely observed in ICI-treated lesions. Impact: Immune checkpoint inhibitors (ICIs) can promote immune cell infiltration and increase anti-tumoral immune response in brain metastases (BM). Diffusion and contrast-enhancement MRI phenotypes provide potential imaging biomarkers to non-invasively monitor tissue changes related to anti-tumoral immune response following ICIs.

Motivation: Sodium MRI is a promising technique for understanding the brain tumor microenvironment. However, sodium MRI at 3T suffers from extremely low SNR, resulting in compromised resolution and long acquisition times. Goal(s): Our goal is to create a high-resolution sodium MRI at 3T using generative AI to improve biological characterization, treatment monitoring, and surgical planning for brain tumor patients. Approach: We developed a physics-informed synthetic dataset to train an anatomically-constrained GAN for high-resolution neuroimaging of brain tumors. Results: When applied to brain tumor patients' images, the synthetic-sodium MRI improved resolution, SNR, and correlated with expression of sodium-proton exchanger (NHE1) on image-guided biopsy. Impact: High-resolution sodium neuroimaging at 3T using physics-informed anatomically-constrained GAN has the potential to make multinuclear MRI feasible in the clinical environment, leading to conceivable improvements in diagnosis, monitoring, treatment, and our understanding of the biology of brain tumors.