Abstract Sjögren’s disease (SjD) is a chronic, systemic autoimmune disease with no approved disease-modifying therapies. Dazodalibep (DAZ), a novel nonantibody fusion protein, is a CD40 ligand antagonist that blocks costimulatory signals between T and B cells and antigen-presenting cells, and therefore may suppress the wide spectrum of cellular and humoral responses that drive autoimmunity in SjD. This study was a phase 2, randomized, double-blinded, placebo (PBO)-controlled trial of DAZ with a crossover stage in two distinct populations of participants with SjD. Population 1 had moderate-to-severe systemic disease activity and population 2 had an unacceptable symptom burden and limited systemic organ involvement. All participants had a diagnosis of SjD, with 21.6% and 10.1% having an associated connective tissue disease (rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus) in populations 1 and 2, respectively. The remaining participants would be considered as having primary Sjögren’s syndrome. The primary endpoint for population 1 ( n = 74) was the change from baseline in the European League Against Rheumatism Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index at day 169. The primary endpoint for population 2 ( n = 109) was the change from baseline in the European League Against Rheumatism Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index at day 169. The primary endpoints (least squares mean ± standard error) were achieved with statistical significance for both population 1 (DAZ, −6.3 ± 0.6; PBO, −4.1 ± 0.6; P = 0.0167) and population 2 (DAZ, −1.8 ± 0.2; PBO, −0.5 ± 0.2; P = 0.0002). DAZ was generally safe and well tolerated. Among the most frequently reported adverse events were COVID-19, diarrhea, headache, nasopharyngitis, upper respiratory tract infection, arthralgia, constipation and urinary tract infection. In summary, DAZ appears to be a potential new therapy for SjD and its efficacy implies an important role for the CD40/CD40 ligand pathway in its pathogenesis. ClinicalTrials.gov identifier: NCT04129164 .

Le ianalumab, un anticorps monoclonal afuscosylé, déplète les cellules B entraînant une élimination cellulaire accrue et bloque les signaux de survie médiés par le récepteur du facteur d'activation des cellules B (BAFFR). La maladie de Sjögren (SjD) est une maladie auto-immune avec des manifestations glandulaires et extraglandulaires, une élévation du BAFF et des auto-anticorps dirigés contre les antigènes nucléaires. Un essai de phase 2b de recherche de dose du ianalumab (NCT02962895) chez 190 patients atteints de la maladie de Sjögren active a atteint son critère d'évaluation principal ; la dose de 300 mg était cliniquement efficace et améliorait le débit salivaire total. L'objectif est d'explorer les changements dans les concentrations de protéines sériques et salivaires chez les patients atteints de SjD afin de caractériser les biomarqueurs associés à l'activité de la maladie et à la réponse dose-dépendante du traitement par le ianalumab. Des patients atteints de SjD actif (n = 190) ont été randomisés (1:1:1:1) pour recevoir un placebo ou du ianalumab (5, 50 ou 300 mg). Des échantillons de sérum et de salive prélevés à la baseline et à la semaine (S) 24 ont été utilisés pour le profilage des protéines et des signatures protéiques de l'interféron (IFN) à l'aide de la plateforme SomaScan(R) v4.1. Les taux d'auto-anticorps, de BAFF, d'antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA), des chimiokines CXCL13 et CCL21 ont été évalués par tests immunologiques. Un modèle linéaire à effets mixtes a été utilisé pour identifier les changements longitudinaux dans la concentration des protéines entre le placebo et les groupes de traitement à S24 par rapport à la baseline. Les résultats sont présentés sous forme de cartes thermiques et de regroupement hiérarchique. À la baseline, l'analyse en cluster n'a pas révélé de corrélations significatives entre les scores ESSDAI (y compris les sous-domaines) et les niveaux d'auto-anticorps ou de protéines d'intérêt. Le ianalumab a entraîné une amélioration du flux salivaire (Fig. 1a) et une diminution des taux d'auto-anticorps, accompagnée d'une modification des taux de protéines sériques. La dose de 300 mg a modulé de manière significative 42 protéines sériques, contre 20 protéines avec la dose de 50 mg et 9 protéines avec la dose de 5 mg après 24 semaines de traitement. Cette signature des protéines sériques comprend des marqueurs liés aux cellules B qui ont été régulés à la baisse par le ianalumab de manière dose-dépendante. En particulier, le BCMA soluble (traduisant l'activité plasmocytaire) et les chimiokines CXCL13 et CCL21, marqueurs de l'infiltration immunitaire des tissus glandulaires, ont été davantage régulées à des doses de 50 mg et 300 mg (Fig. 1b). De même, une tendance à la diminution de la signature protéique IFN a été observée aux doses les plus élevées. Enfin, certains de ces changements ont également été observés dans les niveaux de protéines salivaires correspondants. Aucune signature protéomique différentielle liée à l'activité initiale de la maladie n'a été identifiée. La réponse dose-dépendante de l'efficacité clinique du ianalumab chez les patients atteints de SjD observée dans l'essai de phase 2b se reflète également au niveau des protéines, avec une diminution dose-dépendante des auto-anticorps, de BCMA soluble (traduisant l'activité plasmocytaire), de CXCL13 et CCL21 (reflet de l'infiltration lymphocytaire glandulaire) et de la signature protéique IFN à S24. Des essais de confirmation de phase 3 sont en cours (NCT05349214 et NCT05350072).

Sjögren's disease is a chronic autoimmune disease with an unmet need for targeted therapies. The aim of the TWINSS study is to evaluate the safety and efficacy of iscalimab, a monoclonal antibody against CD40, in patients with active Sjögren's disease.

La maladie de Sjögren (SjD) est une maladie auto-immune chronique pour laquelle aucune thérapie ciblée n'a été approuvée. TWINSS est un essai de phase 2b évaluant la sécurité et l'efficacité de doses multiples d'iscalimab, un AcM anti-CD40 entièrement humain à Fc silencieux, dans deux populations de patients atteints de la maladie de SjD. Les premiers résultats de l'étude à S24 ont été rapportés précédemment. L'objectif est d'évaluer à S48, l'efficacité et la sécurité de l'iscalimab chez les patients atteints de maladie de SjD. Les patients répondant aux critères ACR/EULAR 2016, anti-Ro/SSA séropositifs et ayant un débit salivaire stimulé ≥ 0,1 mL/min ont été inclus. Dans la cohorte 1 (C1), les patients présentant à la fois une activité systémique modérée ou élevée (ESSDAI) ≥ 5 et des symptômes importants (ESSPRI) ≥ 5 ont été randomisés (1:1:1:1) entre le placebo (PBO) et l'iscalimab 150, 300 ou 600 mg. Dans la cohorte 2 (C2), les patients présentant une activité systémique faible (ESSDAI < 5), mais des symptômes importants (ESSPRI sécheresse ou fatigue ≥ 5 et un score Impact of Dry Eye on Everyday Life [IDEEL] ≥ 30) ont été randomisés (1:1) entre le PBO et l'iscalimab 600 mg. À S24, les patients traités par PBO sont passés à l'iscalimab 600 mg (C1) ou 300 mg (C2), après une dose de charge similaire à celle de la période de traitement (PT) 1 (S0–24) et les patients initialement randomisés dans les bras iscalimab dans les deux cohortes ont continué à recevoir la dose initialement randomisée. En raison de l'absence de contrôle du PBO dans la période de traitement 2 (S24 à 48), une analyse descriptive a été réalisée pour l'ESSDAI, l'ESSPRI, d'autres mesures rapportées par les patients (PROs) et le flux salivaire. La sécurité d'emploi a été évaluée pendant toute la durée de l'étude. Au total, 163 des 173 patients de la C1 et 93 des 100 patients de la C2 ont poursuivi leur traitement jusqu'à la PT2. Dans la C1, le changement par rapport à la valeur initiale de l'ESSDAI observé à S24 s'est encore amélioré à S48 chez les patients qui ont continué à prendre la dose d'iscalimab initialement randomisée de 150, 300 et 600 mg (Δ : −7,6, −5,7 et −7,9, respectivement). Les patients traités par PBO qui ont ensuite reçu iscalimab 600 mg ont également montré une amélioration significative de l'ESSDAI (Δ : −6,7) à S48 par rapport à la valeur observée à la baseline. Des tendances constantes à l'amélioration ont été observées pour tous les PROs à toutes les doses d'iscalimab, y compris le changement par rapport à la baseline de l'ESSPRI, du Sjögren's Syndrome Symptom Diary (SSSD), du Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) et de l'IDEEL. À S48, les bras PBO-iscalimab 600 mg et iscalimab 150, 300 et 600 mg ont montré des tendances à l'amélioration des débits salivaires non stimulés (Δ : 0,03, 0,08, 0,03 et 0,02 mL/min, respectivement) et stimulés (Δ : 0,07, 0,24, 0,16 et 0,15 mL/min, respectivement) comparables à ceux de la S24. Dans la C2, des améliorations de l'ESSPRI ont été observées dans le bras PBO-iscalimab 300 mg et dans le bras iscalimab 600 mg (Δ : −2,14 et −2,29, respectivement) à S48 et étaient cohérentes avec les résultats dans la C1. Les composantes sécheresse et fatigue ont contribué à l'amélioration globale de l'ESSPRI. Les débits salivaires stimulés et non stimulés se sont améliorés avec l'iscalimab. À S48, les bras PBO-iscalimab 300 mg et iscalimab 600 mg ont montré des améliorations du débit salivaire non stimulé (Δ : 0,02 et 0,08 mL/min, respectivement) et stimulé (Δ : 0,06 et 0,23 mL/min, respectivement). Dans la C1, aucune augmentation dose-dépendante des effets indésirables (EI) et des effets indésirables graves (EIG) n'a été observée. Des EIG sont survenus chez 4,9 %, 11,4 %, 14,3 % et 11,4 % des patients dans les groupes PBO-iscalimab 600 mg et iscalimab 150, 300 et 600 mg, respectivement. Dans la C2, l'incidence des EIG était comparable entre le groupe PBO-iscalimab 300 mg et le groupe iscalimab 600 mg (11,4 % et 12,0 %, respectivement). Deux décès ont été rapportés : dans la C1 en raison d'une pneumonie à Pneumocystis jiroveci, suspectée d'être lié au traitement et dans la C2 considérée comme non liée au traitement. À S48, toutes les doses d'iscalimab ont montré des améliorations sur l'activité de la maladie et les symptômes présentés par le patient, corroborant les résultats observés à S24. La balance bénéfice–risque d'iscalimab semble favorable dans la maladie de SjD et justifie la poursuite de son évaluation en phase 3.