Polycomb-repressive complex 2 (PRC2)-mediated histone methylation plays an important role in aberrant cancer gene silencing and is a potential target for cancer therapy. Here we show that S-adenosylhomocysteine hydrolase inhibitor 3-Deazaneplanocin A (DZNep) induces efficient apoptotic cell death in cancer cells but not in normal cells. We found that DZNep effectively depleted cellular levels of PRC2 components EZH2, SUZ12, and EED and inhibited associated histone H3 Lys 27 methylation (but not H3 Lys 9 methylation). By integrating RNA interference (RNAi), genome-wide expression analysis, and chromatin immunoprecipitation (ChIP) studies, we have identified a prominent set of genes selectively repressed by PRC2 in breast cancer that can be reactivated by DZNep. We further demonstrate that the preferential reactivation of a set of these genes by DZNep, including a novel apoptosis affector, FBXO32 , contributes to DZNep-induced apoptosis in breast cancer cells. Our results demonstrate the unique feature of DZNep as a novel chromatin remodeling compound and suggest that pharmacologic reversal of PRC2-mediated gene repression by DZNep may constitute a novel approach for cancer therapy.

Jasmonate (JA) and ethylene (ET) are two major plant hormones that synergistically regulate plant development and tolerance to necrotrophic fungi. Both JA and ET induce the expression of several pathogenesis-related genes, while blocking either signaling pathway abolishes the induction of these genes by JA and ET alone or in combination. However, the molecular basis of JA/ET coaction and signaling interdependency is largely unknown. Here, we report that two Arabidopsis ET-stabilized transcription factors (EIN3 and EIL1) integrate ET and JA signaling in the regulation of gene expression, root development, and necrotrophic pathogen defense. Further studies reveal that JA enhances the transcriptional activity of EIN3/EIL1 by removal of JA-Zim domain (JAZ) proteins, which physically interact with and repress EIN3/EIL1. In addition, we find that JAZ proteins recruit an RPD3-type histone deacetylase (HDA6) as a corepressor that modulates histone acetylation, represses EIN3/EIL1-dependent transcription, and inhibits JA signaling. Our studies identify EIN3/EIL1 as a key integration node whose activation requires both JA and ET signaling, and illustrate transcriptional derepression as a common mechanism to integrate diverse signaling pathways in the regulation of plant development and defense.

SummaryIdentification of the factors critical to the tumor-initiating cell (TIC) state may open new avenues in cancer therapy. Here we show that the metabolic enzyme glycine decarboxylase (GLDC) is critical for TICs in non-small cell lung cancer (NSCLC). TICs from primary NSCLC tumors express high levels of the oncogenic stem cell factor LIN28B and GLDC, which are both required for TIC growth and tumorigenesis. Overexpression of GLDC and other glycine/serine enzymes, but not catalytically inactive GLDC, promotes cellular transformation and tumorigenesis. We found that GLDC induces dramatic changes in glycolysis and glycine/serine metabolism, leading to changes in pyrimidine metabolism to regulate cancer cell proliferation. In the clinic, aberrant activation of GLDC correlates with poorer survival in lung cancer patients, and aberrant GLDC expression is observed in multiple cancer types. This link between glycine metabolism and tumorigenesis may provide novel targets for advancing anticancer therapy.Graphical abstractGraphical AbstractHighlights► Non-small cell lung cancer (NSCLC) tumor-initiating cells express high levels of glycine decarboxylase (GLDC) ► GLDC is an oncogene that promotes cellular transformation ► GLDC activity regulates pyrimidine metabolism in cancer cells ► GLDC expression predicts mortality in NSCLC patients

Summary

 Multiple sclerosis (MS), a common neurodegenerative disease of the CNS, is characterized by the loss of oligodendrocytes and demyelination. Tumor necrosis factor α (TNF-α), a proinflammatory cytokine implicated in MS, can activate necroptosis, a necrotic cell death pathway regulated by RIPK1 and RIPK3 under caspase-8-deficient conditions. Here, we demonstrate defective caspase-8 activation, as well as activation of RIPK1, RIPK3, and MLKL, the hallmark mediators of necroptosis, in the cortical lesions of human MS pathological samples. Furthermore, we show that MS pathological samples are characterized by an increased insoluble proteome in common with other neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD), and Huntington's disease (HD). Finally, we show that necroptosis mediates oligodendrocyte degeneration induced by TNF-α and that inhibition of RIPK1 protects against oligodendrocyte cell death in two animal models of MS and in culture. Our findings demonstrate that necroptosis is involved in MS and suggest that targeting RIPK1 may represent a therapeutic strategy for MS.

The segmental prestressed concrete box girder of Koror-Babeldaob (KB) Bridge in Palau, which had a record span of 241 m (791 ft), presents a striking paradigm of serviceability loss because of excessive multidecade deflections. The data required for analysis have recently been released and are here exploited to show how the analysis and design could be improved. Erected segmentally in 1977, this girder developed a midspan deflection of 1.61 m (5.3 ft) compared with the design camber after 18 years, and it collapsed in 1996 as a consequence of remedial prestressing, after a 3-month delay. Compared with three-dimensional analysis, the traditional beam-type analysis of box girder deflections is found to have errors up to 20%, although greater errors are likely for bridges with higher box-width-to-span ratios than the KB Bridge. However, even three-dimensional finite-element analysis with step-by-step time integration cannot explain the observed deflections when the current American Concrete Institute, Japan Society of Civil Engineers, Comité Euro-International du Béton (or Comité Euro-International du Béton—Fédération internationale de la précontrainte), and Gardner and Lockman prediction models for creep and shrinkage are used. These models give 18-year deflection estimates that are 50–77% lower than measured and yield unrealistic shapes of the deflection history. They also predict the 18-year prestress loss to be 46–56% lower than the measured mean prestress loss, which was 50%. Model B3, which is the only theoretically based model, underestimates the 18-year deflection by 42% and gives a prestress loss of 40% when the default parameter values are used. However, in Model B3, several input parameters are adjustable and if they are adjusted according to the long-time laboratory tests of Brooks, a close fit of all the measurements is obtained. For early deflections and their extrapolation, it is important that Model B3 can capture realistically the differences in the rates of shrinkage and drying creep caused by the differences in the thickness of the walls of the cross section. The differences in temperature and possible cracking of the top slab also need to be taken into account. Other paradigms on which data have recently been released are four bridges in Japan and one in the Czech Republic. Their excessive deflections can also be explained. The detailed method of analysis and the lessons learned are presented in Part II.

Flexible supercapacitors have recently attracted intense interest. However, achieving high energy density via practical materials and synthetic techniques is a major challenge. Here, we develop a hetero-structured material made of black phosphorous that is chemically bridged with carbon nanotubes. Using a microfluidic-spinning technique, the hybrid black phosphorous-carbon nanotubes are further assembled into non-woven fibre fabrics that deliver high performance as supercapacitor electrodes. The flexible supercapacitor exhibits high energy density (96.5 mW h cm-3), large volumetric capacitance (308.7 F cm-3), long cycle stability and durability upon deformation. The key to performance lies in the open two-dimensional structure of the black phosphorous/carbon nanotubes, plentiful channels (pores <1 nm), enhanced conduction, and mechanical stability as well as fast ion transport and ion flooding. Benefiting from this design, high-energy flexible supercapacitors can power various electronics (e.g., light emitting diodes, smart watches and displays). Such designs may guide the development of next-generation wearable electronics.

Significance Accurate prediction of community responses to global change drivers (GCDs) is critical given the effects of biodiversity on ecosystem services. There is consensus that human activities are driving species extinctions at the global scale, but debate remains over whether GCDs are systematically altering local communities worldwide. Across 105 experiments that included over 400 experimental manipulations, we found evidence for a lagged response of herbaceous plant communities to GCDs caused by shifts in the identities and relative abundances of species, often without a corresponding difference in species richness. These results provide evidence that community responses are pervasive across a wide variety of GCDs on long-term temporal scales and that these responses increase in strength when multiple GCDs are simultaneously imposed.

Summary Stability is an important property of ecological systems, many of which are experiencing increasing levels of anthropogenic environmental changes. However, how these environmental changes influence ecosystem stability remains poorly understood. We conducted an 8‐year field experiment in a semi‐arid natural grassland to explore the effects of two common environmental changes, precipitation and nitrogen enrichment, on the temporal stability of plant above‐ground biomass. A split‐plot design, with precipitation as the main plot factor and nitrogen as the subplot factor, was used. Temporal stability was related to potential explanatory abiotic and biotic variables using regressions and structural equation modelling. Increase in growing season precipitation enhanced plant species richness and promoted temporal stability of plant above‐ground biomass. Nitrogen fertilization, however, reduced both plant species richness and temporal stability of plant above‐ground biomass. Contrary to expectations, species richness was not an important driver of stability. Instead, community temporal stability was mainly driven by water and nitrogen availability that modulated the degree of species asynchrony and, to a lesser extent, by the stability of dominant plant species. Synthesis . Our results highlight the importance of limiting resources for regulating community biomass stability and suggest that the projected increase in growing season precipitation may potentially offset negative effects of increased atmospheric nitrogen deposition on species diversity and community stability in semi‐arid grasslands.

Drought is projected to intensify under warming climate and will continuously threaten global food security. Assessing the risk of yield loss due to drought is key to developing effective agronomic options for farmers and policymakers. However, little has been known about determining the likelihood of reduced crop yield under different drought conditions and defining thresholds that trigger yield loss at the regional scale in Australia. Here, we estimated the dependence of yield variation on drought conditions and identified drought thresholds for 12 Australia's key wheat producing regions with historical yield data by developing bivariate models based on copula functions. These identified drought thresholds were used to investigate drought statistics under climate change with an ensemble of 36 climate models from Coupled Model Intercomparison Project Phase 6 (CMIP6). We found that drought-induced yield loss was region-specific. The drought thresholds leading to the same magnitude of wheat yield reduction were smaller in regions of southern Queensland and larger in Western Australia mainly due to different climate and soil conditions. Drought will be more frequent and affect larger areas under future warming climates. Based on our results, we advocate for more effective crop management options, particularly in regions where wheat yield is vulnerable to drought in Australia. This will mitigate potential drought impacts on crop production and safeguard global food security.

Abstract In this paper, the effects of board restraint conditions and package location on the fatigue life of quad flat packaging (QFP) interconnect structures under random vibration loading for automotive applications are evaluated using the finite element method. Four different restraint conditions of the board model were used to reproduce the natural frequencies of the board, and six different positions of the package were analyzed and evaluated. The results show that the fatigue life depends on the relationship between the first-order natural frequency and the patterns of power spectral density (PSD) of the input. In addition, it was found that the maximum principal strain of printed circuit board (PCB) directly under the center of package had a significant effect on the maximum damage location and its damage value in the lead area. The relationship between the package mounting position and board restraint conditions and the degree of damage was found to be regular.