To determine the prevalence of hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis B surface antibody (anti-HBs), and hepatitis B core anti-body (anti-HBc) in a representative population in China 14 years after introduction of hepatitis B vaccination of infants.National serosurvey, with participants selected by multi-stage random sampling. Demographics and hepatitis B vaccination history collected by questionnaire and review of vaccination records, and serum tested for HBsAg, antibody to anti-HBc and anti-HBs by ELISA.The weighted prevalences of HBsAg, anti-HBs and anti-HBc for Chinese population aged 1-59 years were 7.2%, 50.1%, 34.1%, respectively. HBsAg prevalence was greatly diminished among those age <15 years compared to that found in the 1992 national serosurvey, and among children age <5 years was only 1.0% (90% reduction). Reduced HBsAg prevalence was strongly associated with vaccination among all age groups. HBsAg risk in adults was associated with male sex, Western region, and certain ethnic groups and occupations while risk in children included birth at home or smaller hospitals, older age, and certain ethnic groups (Zhuang and other).China has already reached the national goal of reducing HBsAg prevalence to less than 1% among children under 5 years and has prevented an estimated 16-20 million HBV carriers through hepatitis B vaccination of infants. Immunization program should be further strengthened to reach those remaining at highest risk.

In mammalian cells, DNA methylation critically regulates gene expression and thus has pivotal roles in myriad of physiological and pathological processes. Here we report a novel method for targeted DNA demethylation using the widely used clustered regularly interspaced short palindromic repeat (CRISPR)-Cas system. Initially, modified single guide RNAs (sgRNAs) (sgRNA2.0) were constructed by inserting two copies of bacteriophage MS2 RNA elements into the conventional sgRNAs, which would facilitate the tethering of the Tet1 catalytic domain (Tet-CD), in fusion with dCas9 or MS2 coat proteins, to the targeted gene loci. Subsequently, such system was shown to significantly upregulate transcription of the target genes, including RANKL, MAGEB2 or MMP2, which was in close correlation to DNA demethylation of their neighboring CpGs in the promoters. In addition, the dCas9/sgRNA2.0-directed demethylation system appeared to afford efficient demethylation of the target genes with tenuous off-target effects. Applications of this system would not only help us understand mechanistically how DNA methylation might regulate gene expression in specific contexts, but also enable control of gene expression and functionality with potential clinical benefits.

Global climate change has a significant effect on extreme environments and a profound influence on species survival. However, little is known of the genome-wide pattern of livestock adaptations to extreme environments over a short time frame following domestication. Sheep (Ovis aries) have become well adapted to a diverse range of agroecological zones, including certain extreme environments (e.g., plateaus and deserts), during their post-domestication (approximately 8–9 kya) migration and differentiation. Here, we generated whole-genome sequences from 77 native sheep, with an average effective sequencing depth of ∼5× for 75 samples and ∼42× for 2 samples. Comparative genomic analyses among sheep in contrasting environments, that is, plateau (>4,000 m above sea level) versus lowland (<100 m), high-altitude region (>1500 m) versus low-altitude region (<1300 m), desert (<10 mm average annual precipitation) versus highly humid region (>600 mm), and arid zone (<400 mm) versus humid zone (>400 mm), detected a novel set of candidate genes as well as pathways and GO categories that are putatively associated with hypoxia responses at high altitudes and water reabsorption in arid environments. In addition, candidate genes and GO terms functionally related to energy metabolism and body size variations were identified. This study offers novel insights into rapid genomic adaptations to extreme environments in sheep and other animals, and provides a valuable resource for future research on livestock breeding in response to climate change.

Abstract Hepatocellular carcinoma (HCC) generally possesses a high resistance to chemotherapy. Given that autophagy is an important factor promoting tumor chemoresistance and HCC express low level of miR-26, we aim to investigate the functional role of miR-26 in autophagy-mediated chemoresistance of HCC. We found that chemotherapeutic drug doxorubicin (Dox) induced autophagy but decreased the level of miR-26a/b in HCC cells. Activating autophagy using rapamycin can directly downregulate the level of miR-26a/b in HCC cells. In turn, restoring the expression of miR-26a/b inhibited autophagy induced by Dox and promoted apoptosis in HCC cells. Further mechanistic study identified that miR-26a and miR-26b target ULK1, a critical initiator of autophagy, at post-transcriptional level. Results from 30 cases of patients with HCC also showed that tumor cellular levels of miR-26a and miR-26b are significantly downregulated as compared with the corresponding control tissues and negatively correlated with the protein level of ULK1 but are not correlated to the mRNA level of ULK1. Gain- and loss-of-function assay confirmed that miR-26a/b inhibited autophagic flux at the initial stage through targeting ULK1. Overexpression of miR-26a/b enhanced the sensitivity of HCC cells to Dox and promoted apoptosis via inhibiting autophagy in vitro . Using xenograft models in nude mice, we confirmed that miR-26a/b, via inhibiting autophagy, promoted apoptosis and sensitized hepatomas to Dox treatment in vivo . Our findings demonstrate for the first time that miR-26a/b can promote apoptosis and sensitize HCC to chemotherapy via suppressing the expression of autophagy initiator ULK1, and provide the reduction of miR-26a/b in HCC as a novel mechanism of tumor chemoresistance.

SUMMARY Dysfunctional immune response in the COVID-19 patients is a recurrent theme impacting symptoms and mortality, yet the detailed understanding of pertinent immune cells is not complete. We applied single-cell RNA sequencing to 284 samples from 205 COVID-19 patients and controls to create a comprehensive immune landscape. Lymphopenia and active T and B cell responses were found to coexist and associated with age, sex and their interactions with COVID-19. Diverse epithelial and immune cell types were observed to be virus-positive and showed dramatic transcriptomic changes. Elevation of ANXA1 and S100A9 in virus-positive squamous epithelial cells may enable the initiation of neutrophil and macrophage responses via the ANXA1-FPR1 and S100A8/9-TLR4 axes. Systemic upregulation of S100A8/A9, mainly by megakaryocytes and monocytes in the peripheral blood, may contribute to the cytokine storms frequently observed in severe patients. Our data provide a rich resource for understanding the pathogenesis and designing effective therapeutic strategies for COVID-19. HIGHLIGHTS Large-scale scRNA-seq analysis depicts the immune landscape of COVID-19 Lymphopenia and active T and B cell responses coexist and are shaped by age and sex SARS-CoV-2 infects diverse epithelial and immune cells, inducing distinct responses Cytokine storms with systemic S100A8/A9 are associated with COVID-19 severity

Understanding the genetic characteristics of indigenous goat breeds is vital for their conservation and breeding. Haimen goats, native to China’s Yangtze River Delta, possess distinctive traits such as white hair, moderate growth rate, high-quality meat, and small body size. However, knowledge regarding the genetic structure and germplasm characteristics of Haimen goats remains limited. In this study, we performed 20× whole-genome resequencing of 90 goats (60 Haimen goats and 30 Boer goats) to identify single-nucleotide polymorphisms (SNPs) and insertions/deletions (Indels) associated with growth traits. Here, we analyzed population genetic structure and genome-wide selection signatures between the Haimen and Boer goats based on whole-genome resequencing data. The principal component analysis (PCA) and neighbor-joining (N-J) tree results demonstrated significant genetic differentiation between the Haimen and Boer goats. The nucleotide diversity (Pi) and linkage disequilibrium (LD) decay results indicated higher genomic diversity in the Haimen goat population. Furthermore, selective sweep analysis identified candidate genes associated with growth traits. These genes exhibited strong selection signatures and were related to body size (DONSON, BMPR1B, and EPHA5), muscle development (GART, VGLL3, MYH15), and fat metabolism (ADAMTS5, LRP6, XDH, CPT1A, and GPD1). We also identified growth-related candidate genes (NCOR1, DPP6, NOTCH2, and FGGY) specific to Haimen goats. Among these genes, pancreatic lipase-related protein 1 (PNLIPRP1) emerged as the primary candidate gene influencing growth phenotypes. Further analysis revealed that a 26 bp Indel in PNLIPRP1 increased its gene expression, suggesting that this Indel could serve as a molecular marker for early marker-assisted selection, potentially enhancing early growth in goats. These findings provide valuable molecular markers and candidate genes for improving growth traits in Haimen goat breeding.

Interphase boundary plays a dominant role in the mechanical properties of dual-phase titanium alloys, and therefore mechanistic understandings of the effect of phase boundary on the plasticity is significant to tailor the microstructure for desired performance. In this study, compression tests were conducted on the Ti-6Al-4V micro-pillars with a dual-phase lamellar structure and designated crystallographic orientation of pillars and the number of interphase boundaries in the pillars were achieved by elaborate processing, to reveal the interphase boundary and its quantity on the dislocation behavior and critical resolved shear stress (CRSS) of the alloy. Transmission electron microscopy was employed to characterize the dislocations and their interplay with interphase boundaries during compression. It is found that in the pillars oriented for prismatic  slip, which represents the hard mode for dislocation transmission through the α/β phase boundary, the strain distribution in the pillars was significantly delocalized by introducing interphase boundaries. More dislocation slip bands are generated owing to the strengthening effect from the interphase boundaries during compression, which results in a more homogeneous strain distribution. Moreover, quantitative analyses of the contribution of interphase boundaries on the CRSS were performed, and the interphase strength for prismatic  slip was experimentally determined to be ∼ 50 MPa. The effect of pillar size on the CRSS value was also assessed. Although the CRSS of the pillars increases when their size decreases, the size dependency becomes much less pronounced when more interphase boundaries are introduced into the pillars. The underlying mechanisms for these phenomena were discussed based on the experimental results and finite element modeling. These results provide some new insights into the plasticity and strengthening mechanism of Ti-6Al-4V alloy, which are also applicable to other dual-phase titanium alloys.