Importance

 The causal direction and magnitude of the association between telomere length and incidence of cancer and non-neoplastic diseases is uncertain owing to the susceptibility of observational studies to confounding and reverse causation. 

Objective

 To conduct a Mendelian randomization study, using germline genetic variants as instrumental variables, to appraise the causal relevance of telomere length for risk of cancer and non-neoplastic diseases. 

Data Sources

 Genomewide association studies (GWAS) published up to January 15, 2015. 

Study Selection

 GWAS of noncommunicable diseases that assayed germline genetic variation and did not select cohort or control participants on the basis of preexisting diseases. Of 163 GWAS of noncommunicable diseases identified, summary data from 103 were available. 

Data Extraction and Synthesis

 Summary association statistics for single nucleotide polymorphisms (SNPs) that are strongly associated with telomere length in the general population. 

Main Outcomes and Measures

 Odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) for disease per standard deviation (SD) higher telomere length due to germline genetic variation. 

Results

 Summary data were available for 35 cancers and 48 non-neoplastic diseases, corresponding to 420 081 cases (median cases, 2526 per disease) and 1 093 105 controls (median, 6789 per disease). Increased telomere length due to germline genetic variation was generally associated with increased risk for site-specific cancers. The strongest associations (ORs [95% CIs] per 1-SD change in genetically increased telomere length) were observed for glioma, 5.27 (3.15-8.81); serous low-malignant-potential ovarian cancer, 4.35 (2.39-7.94); lung adenocarcinoma, 3.19 (2.40-4.22); neuroblastoma, 2.98 (1.92-4.62); bladder cancer, 2.19 (1.32-3.66); melanoma, 1.87 (1.55-2.26); testicular cancer, 1.76 (1.02-3.04); kidney cancer, 1.55 (1.08-2.23); and endometrial cancer, 1.31 (1.07-1.61). Associations were stronger for rarer cancers and at tissue sites with lower rates of stem cell division. There was generally little evidence of association between genetically increased telomere length and risk of psychiatric, autoimmune, inflammatory, diabetic, and other non-neoplastic diseases, except for coronary heart disease (OR, 0.78 [95% CI, 0.67-0.90]), abdominal aortic aneurysm (OR, 0.63 [95% CI, 0.49-0.81]), celiac disease (OR, 0.42 [95% CI, 0.28-0.61]) and interstitial lung disease (OR, 0.09 [95% CI, 0.05-0.15]). 

Conclusions and Relevance

 It is likely that longer telomeres increase risk for several cancers but reduce risk for some non-neoplastic diseases, including cardiovascular diseases.

Pear (Pyrus) is a globally grown fruit, with thousands of cultivars in five domesticated species and dozens of wild species. However, little is known about the evolutionary history of these pear species and what has contributed to the distinct phenotypic traits between Asian pears and European pears.

ABSTRACT Chronic kidney disease (CKD) has a complex genetic underpinning. Genome-wide association studies (GWAS) of CKD-defining glomerular filtration rate (GFR) have identified hundreds of loci, but prioritization of variants and genes is challenging. To expand and refine GWAS discovery, we meta-analyzed GWAS data for creatinine-based estimated GFR (eGFRcrea) from the Chronic Kidney Disease Genetics Consortium (CKDGen, n=765,348, trans-ethnic) and UK Biobank (UKB, n=436,581, Europeans). The results (i) extend the number of eGFRcrea loci (424 loci; 201 novel; 8.9% eGFRcrea variance explained by 634 independent signals); (ii) improve fine-mapping resolution (138 99% credible sets with ≤5 variants, 44 single-variant sets); (iii) ascertain likely kidney function relevance for 343 loci (consistent association with alternative biomarkers); and (iv) highlight 34 genes with strong evidence by a systematic Gene PrioritiSation (GPS). We provide a sortable, searchable and customizable GPS tool to navigate through the in silico functional evidence and select relevant targets for functional investigations.

ABSTRACT Background Nicotine biosynthesis is mainly regulated by jasmonate (JA) signaling cascade in Nicotiana tabacum . As an allotetraploid species, the regulation of nicotine biosynthesis has been genetically verified via two unlinked NIC loci (named as NIC1 and NIC2 ) which are possibly originated from its two ancestral diploids. Previously, a N. tomentosiformis originated ethylene response factor ( ERF ) gene cluster was identified as the NIC2 -locus which has been demonstrated positively regulates nicotine accumulation in N. tabacum . Results Here, we describe the genetic mapping of NIC1 -locus, the major nicotine regulatory locus, by using a NIC1 -locus segregating population through bulked segregant analysis. We identified two linkage marker TM23004 and TM22038 were delimited the NIC1 -locus within a ~34.3-Mb genomic region at pseudochromosome 07 of tobacco genome. Genomic scan within this region revealed a NIC2 - like locus ERF gene cluster exist in. To verify this ERF gene cluster is the genetically called “ NIC1 -locus”, different functional experiments based on most of the ERFs in regulating nicotine biosynthesis and their influences on alkaloid accumulations have been carried out. Collinearity analysis showed that NIC1 -locus ERF genes are originated from N. sylvestris and exclusively expressed in root tissues. In addition, transcriptomic results indicate that NIC1 -locus ERF genes are coexpressed with the NIC2 -locus ERF genes and other nicotine biosynthetic genes and regulators after JA induction. Furthermore, the suppressed expression of four ERFs of the NIC1 -locus genes corresponding with decreased NtPMT and NtQPT expression in NtMYC2 -RNAi lines indicates the selected NIC1 -locus ERFs function in downstream of NtMYC2 in the JA signaling cascades. In the meanwhile, the alkaloid levels are also determined by the amplitude of the four ERF gene expressions in both wild type and LA mutant. Additionally, in vitro binding assays, transient activation assays, and ectopic expression in transgenic plants demonstrate that these ERF genes are able to bind the GCC-box elements residing in the step-limiting gene promoters (such as NtPMT2 , NtQPT2 ) and functional redundant but quantitatively transactivate nicotine biosynthetic gene expression. For nic1 -locus mutation, two different sizes of deletions ( nic1-S and nic1-B ) were identified which occurred at the surrounding regions of the NIC1 -locus gene cluster, which might disrupt, to some extent, chromosomal microenvironment and change gene expression around the deletion regions (including NIC1 -locus ERFs ), resulting in the decreased expression levels of NIC1 -locus ERFs (such as NtERF199 ) and reduced alkaloid accumulation in the nic1 -locus mutant. Conclusions Our findings not only provide insight in to the mechanism of the NIC1 -locus ERFs in the regulatory network of nicotine biosynthesis, but also unraveled the theoretical basis of the nic1 -locus mutation in low nicotine mutant. These functional verified NIC1 -locus ERF genes can be further used as potential target(s) for ethyl methanesulfonate-based mutagenesis to manipulate nicotine level in tobacco variety in tobacco breeding program.

Abstract The renal medulla is a specialized region of the kidney with important homeostatic functions. It has also been implicated in genetic and developmental disorders and ischemic and drug-induced injuries. Despite its role in kidney function and disease, the medulla’s baseline gene expression and epigenomic signatures have not been well described in the adult human kidney. Here we generate and analyze gene expression (RNA-seq), chromatin accessibility (ATAC-seq) and chromatin conformation (Hi-C) data from adult human kidney cortex and medulla. Using data from our carefully annotated specimens, we assign samples in the larger public GTEx database to cortex and medulla, thereby identifying several misassignments and extracting meaningful medullary gene expression signatures. Using integrated analysis of gene expression, chromatin accessibility and conformation profiles, we reveal insights into medulla development and function. Our datasets will also provide a valuable resource for researchers in the GWAS community for functional annotation of genetic variants.