Deoxygenated sickle hemoglobin (HbS) polymerization drives the pathophysiology of sickle cell disease. Therefore, direct inhibition of HbS polymerization has potential to favorably modify disease outcomes. Voxelotor is an HbS polymerization inhibitor.In a multicenter, phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled trial, we compared the efficacy and safety of two dose levels of voxelotor (1500 mg and 900 mg, administered orally once daily) with placebo in persons with sickle cell disease. The primary end point was the percentage of participants who had a hemoglobin response, which was defined as an increase of more than 1.0 g per deciliter from baseline at week 24 in the intention-to-treat analysis.A total of 274 participants were randomly assigned in a 1:1:1 ratio to receive a once-daily oral dose of 1500 mg of voxelotor, 900 mg of voxelotor, or placebo. Most participants had sickle cell anemia (homozygous hemoglobin S or hemoglobin Sβ0-thalassemia), and approximately two thirds were receiving hydroxyurea at baseline. In the intention-to-treat analysis, a significantly higher percentage of participants had a hemoglobin response in the 1500-mg voxelotor group (51%; 95% confidence interval [CI], 41 to 61) than in the placebo group (7%; 95% CI, 1 to 12). Anemia worsened between baseline and week 24 in fewer participants in each voxelotor dose group than in those receiving placebo. At week 24, the 1500-mg voxelotor group had significantly greater reductions from baseline in the indirect bilirubin level and percentage of reticulocytes than the placebo group. The percentage of participants with an adverse event that occurred or worsened during the treatment period was similar across the trial groups. Adverse events of at least grade 3 occurred in 26% of the participants in the 1500-mg voxelotor group, 23% in the 900-mg voxelotor group, and 26% in the placebo group. Most adverse events were not related to the trial drug or placebo, as determined by the investigators.In this phase 3 randomized, placebo-controlled trial involving participants with sickle cell disease, voxelotor significantly increased hemoglobin levels and reduced markers of hemolysis. These findings are consistent with inhibition of HbS polymerization and indicate a disease-modifying potential. (Funded by Global Blood Therapeutics; HOPE ClinicalTrials.gov number, NCT03036813.).

Abstract Presentation Date: 6/9/2024 Presentation Start Time: 1:33:00 PM Background In patients with sickle cell disease (SCD), polymerization of sickle hemoglobin (HbS) results in red blood cell sickling and leads to hemolysis, chronic anemia, and vaso-occlusive crises. Voxelotor, a first-in-class HbS polymerization inhibitor, is approved in the United States and Europe for the treatment of patients with SCD aged ≥4 years and ≥12 years, respectively. To assess the safety and efficacy of long-term voxelotor use, we report an updated interim analysis of an open-label extension (OLE) of the HOPE phase 3 trial (NCT03036813). Methods Patients who completed the HOPE trial were eligible to enroll in the multicenter, global OLE study (NCT03573882) and received ongoing treatment consisting of once daily voxelotor 1500 mg if they continued to derive clinical benefit. Adverse event (AE) data were collected through 28 days after voxelotor discontinuation, and measurements of hemoglobin and clinical markers of hemolysis were summarized through 168 weeks of treatment in the OLE. Data are based on an interim data cut (December 31, 2022). Results Of 199 patients who completed the HOPE trial, 178 (89.4%) were enrolled and dosed in the OLE. Median age at enrollment was 25 years. The median duration of voxelotor exposure in the OLE was 124.0 weeks, and 81 patients were treated for ≥168 weeks. Of these, 52 had received voxelotor in the HOPE trial, for a combined duration of exposure of ≥ 240 weeks. Patients previously treated with placebo in the HOPE trial had a mean (SD) hemoglobin change from baseline (start of OLE) of 1.1 (1.51) g/dL at Week 168. The mean (SD) hemoglobin change from baseline for patients who previously received voxelotor 1500 mg was 0.5 (1.49) g/dL (n = 18), indicating durability of response with continued treatment. Markers of hemolysis (indirect bilirubin, reticulocyte percentage) improved in patients who received placebo in the HOPE trial and were stable for patients who previously received 1500 mg voxelotor in the HOPE trial. Non-SCD-related treatment-emergent AEs (TEAEs) were reported in 88.2% of patients; no new safety signals were identified. Most TEAEs were grade 1 or 2 in severity. Eight deaths occurred, none deemed related to voxelotor treatment. Conclusions In this updated analysis from the HOPE OLE, long-term use of voxelotor was effective at improving hemoglobin and clinical markers of hemolysis in patients with SCD. The safety profile in the OLE was consistent with findings from the HOPE trial, and no new safety signals were identified with exposure through a combined 240 weeks of treatment. © American Society of Hematology (2023). Reused with permission.

Chez les patients atteints de drépanocytose, la polymérisation de l'hémoglobine S (HbS) entraîne une falciformation des globules rouges, une hémolyse, une anémie chronique et des crises vaso-occlusives (CVO). L'hémolyse et des taux d'Hb bas exposent à un risque d'atteinte d'organes cibles, à une augmentation de la morbidité et à une mortalité précoce. Voxelotor est un inhibiteur de polymérisation de l'HbS initiant une nouvelle classe thérapeutique, approuvé en Europe pour le traitement de l'anémie hémolytique due à la drépanocytose chez les patients âgés de ≥ 12 ans. Afin d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'utilisation à long terme de voxelotor, nous rapportons les résultats intermédiaires d'une étude d'extension en ouvert (EEO) de l'essai HOPE. Les patients ayant terminé l'essai HOPE étaient éligibles à l'inclusion dans l'EEO (NCT03573882) pour recevoir voxelotor 1500 mg une fois par jour. Les événements indésirables ont été recueillis jusqu'à 28 jours après l'arrêt de voxelotor et les mesures de l'Hb et des marqueurs d'hémolyse ont été recueillies jusqu'à 168 semaines. Le taux annualisé de CVOs a été calculé à partir d'événements rapportés en « anémie falciforme avec crises » ou « syndrome thoracique aigu ». Les données présentées sont issues d'une analyse intermédiaire réalisée au 31 décembre 2022. Sur les 199 patients ayant terminé l'essai HOPE, 178 (89,4 %) ont été inclus dans l'EEO et ont reçu une dose unique de voxelotor de 1500 mg/jour. L'âge médian à l'inclusion était de 25 ans. La durée médiane (intervalle) d'exposition au voxelotor était de 124,0 semaines (1,9–205,9) et 81 patients avaient été traités pendant ≥ 168 semaines. Parmi eux, 52 patients avaient déjà reçu voxelotor dans le cadre de l'étude HOPE, pour une durée cumulée d'exposition de ≥ 240 semaines (4,6 ans). Les patients précédemment traités par placebo dans l'essai HOPE présentaient une variation moyenne (ET) de l'Hb par rapport à la valeur de base (début de l'EEO) de 1,1 (1,51) g/dL à la semaine 168 (n = 17). La variation moyenne (ET) de l'Hb par rapport à la valeur de base chez les patients ayant déjà reçu 1500 mg de voxelotor était de 0,5 (1,49) g/dL (n = 18), ce qui indique une persistance de la réponse avec la poursuite du traitement. Les marqueurs d'hémolyse (bilirubine indirecte, pourcentage de réticulocytes) se sont améliorés chez les patients ayant reçu du placebo dans l'essai HOPE et étaient stables chez les patients ayant reçu voxelotor 1500 mg. Le taux d'incidence annualisé de CVOs était de 1,1 (IC95 % : 1,0–1,2) événements par an chez tous les patients. Au total, 88,2 % des patients (157/178) ont signalé un événement indésirable survenu au cours du traitement, non lié à la drépanocytose. La plupart étaient de grade 1 ou 2. Des effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement sont survenus chez 16 patients (9,0 %). Huit décès sont survenus et aucun n'était lié au voxelotor. Dans cette analyse actualisée de l'étude d'extension de l'essai HOPE, le traitement à long terme avec voxelotor s'est avéré efficace pour maintenir l'amélioration des paramètres d'hémoglobine et d'hémolyse chez les patients atteints de drépanocytose. Le profil de tolérance de voxelotor était conforme aux résultats de l'essai HOPE et aucun nouveau signal n'a été identifié sur une période cumulée de traitement de 240 semaines. Un faible taux d'incidence annualisé de CVOs a également été observé chez les patients atteints de drépanocytose au cours de l'EEO. © Société américaine d'hématologie (2023). Réutilisé avec autorisation.

Abstract The petroleum industry has always been in pursuit of innovative solutions to overcome challenges in oil production. One of the most significant challenges is artificial lift failures, which can lead to high subsurface deferment and, hence, result in decreased oil production and increased restoration costs. In 2019-2020, Field A in the south of the Sultanate of Oman experienced a high unscheduled subsurface deferment of 5% and a high artificial lift failure index of 30%, mainly due to erosion and corrosion caused by sand and solids production, combined with a high oil viscosity. Therefore, to address these issues, the fail-less strategy was introduced in the field encompassing the active participation of all relevant parties to pinpoint the underlying factors contributing to the heightened failures of current pumping mechanisms within the Field. Hence, a comprehensive conversion strategy was proposed for the frequent failure wells with beam pumps (BP) and progressive cavity pumps (PCP) to electrical submersible pumps (ESP), based on successful trials conducted in the same area previously. Starting from 2020, a total of 76 wells were converted which also included pump deepening opportunities. The implementation of the fail-less strategy resulted in significant improvements in the field's artificial lift system performance, reducing the overall field failure index from 30% in 2019 to only 15% by 2023 and reducing the unscheduled subsurface deferment to 2% by 2023 approaching top quartile performance. Furthermore, an increase in the field total net oil by 5% compared to 2019 performance was observed. This paper describes the challenges and the successful implementation of the conversion to ESP, providing valuable insights for the industry to address similar challenges in other fields.

Studies on chronic myeloid leukemia (CML) in the Gulf region are scarce, consisting of a survey and expert meeting that included 15 experts in 2023 which discussed CML diagnosis, testing, treatment objectives, toxicities, and discontinuation in the Gulf region. Most patients were reported to be in first-line therapy, and the most common treatments were imatinib/imatinib generic in first-line and dasatinib in second- and third-lines. Mutation analysis was not reported to be routinely performed at the time of diagnosis but rather in case of progression to accelerated/blast phase or any sign of loss of response. While all participants were aware that BCR-ABL should be monitored every three months during the first year of treatment, 10% reported monitoring BCR-ABL every six months in practice due to test cost and lab capability. The most important first-line therapy objective was “achievement of major molecular response” (MMR) in younger patients and “overall survival” in older ones. The most important treatment objectives were “MMR” and “early molecular response followed by prolongation of overall survival” in the short term and “treatment-free remission” in the long term. The current practices in CML in the Gulf region appear to be similar to global figures.