Osimertinib is an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) that is selective for both EGFR-TKI sensitizing and T790M resistance mutations in patients with non-small-cell lung cancer. The efficacy of osimertinib as compared with platinum-based therapy plus pemetrexed in such patients is unknown.

The patterning of skeletal muscle is thought to depend upon signals provided by motor neurons. We show that AChR gene expression and AChR clusters are concentrated in the central region of embryonic skeletal muscle in the absence of innervation. Neurally derived Agrin is dispensable for this early phase of AChR expression, but MuSK, a receptor tyrosine kinase activated by Agrin, is required to establish this AChR prepattern. The zone of AChR expression in muscle lacking motor axons is wider than normal, indicating that neural signals refine this muscle-autonomous prepattern. Neuronal Neuregulin-1, however, is not involved in this refinement process, nor indeed in synapse-specific AChR gene expression. Our results demonstrate that AChR expression is patterned in the absence of innervation, raising the possibility that similarly prepatterned muscle-derived cues restrict axon growth and initiate synapse formation.

The EGF receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKI) have become a standard therapy in patients with EGFR-activating mutations. Unfortunately, acquired resistance eventually limits the clinical effects and application of EGFR-TKIs. Studies have shown that suppression of epithelial-mesenchymal transition (EMT) and the interleukin (IL)-6/STAT3 pathway may abrogate this acquired mechanism of drug resistance of TKIs. This study aims to investigate the effect of metformin on sensitizing EGFR-TKI-resistant human lung cancer cells in vitro and in vivo through inhibition of IL-6 signaling and EMT reversal.The effect of metformin on reversing TKI resistance was examined in vitro and in vivo using MTT, BrdUrd incorporation assay, invasion assay, flow cytometry analysis, immunostaining, Western blot analysis, and xenograft implantation.In this study, metformin, a widely used antidiabetic agent, effectively increased the sensitivity of TKI-resistant lung cancer cells to erlotinib or gefitinib. Metformin reversed EMT and decreased IL-6 signaling activation in TKI-resistant cells, while adding IL-6 to those cells bypassed the anti-TKI-resistance effect of metformin. Furthermore, overexpression or addition of IL-6 to TKI-sensitive cells induced TKI resistance, which could be overcome by metformin. Finally, metformin-based combinatorial therapy effectively blocked tumor growth in xenografts with TKI-resistant cancer cells, which was associated with decreased IL-6 secretion and expression, EMT reversal, and decreased IL-6-signaling activation in vivo.Metformin, generally considered nontoxic and remarkably inexpensive, might be used in combination with TKIs in patients with non-small cell lung cancer, harboring EGFR mutations to overcome TKI resistance and prolong survival.

•Median OS with osimertinib was 26.8 months versus 22.5 months with platinum–pemetrexed (HR 0.87, 95% CI 0.67–1.12; P = 0.277).•The lack of a significant survival benefit could reflect high percentage (73%) of platinum–pemetrexed to osimertinib crossover.•Analysis of OS adjusted for crossover showed an HR of 0.54 (95% CI 0.18–1.60).•Among patients receiving subsequent anticancer therapy, platinum chemotherapy was the most common after osimertinib (65%).•Grade ≥3 (possibly treatment-related) adverse events were observed less frequently with osimertinib (9% versus 34% with platinum–pemetrexed). BackgroundIn AURA3 (NCT02151981), osimertinib, a third-generation epidermal growth factor receptor (EGFR)-tyrosine kinase inhibitor (TKI), significantly prolonged progression-free survival and improved response in patients with EGFR T790M advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) and progression on prior EGFR-TKI treatment. We report the final AURA3 overall survival (OS) analysis.Patients and methodsAdult patients were randomized 2 : 1 to osimertinib (80 mg orally, once daily) or pemetrexed plus carboplatin/cisplatin (platinum–pemetrexed) intravenously, every 3 weeks (≤6 cycles). Patients could crossover to osimertinib on progression confirmed by blinded independent central review. OS and safety were secondary end points.ResultsA total of 279 patients were randomly assigned to receive osimertinib and 140 to platinum–pemetrexed (136 received treatment). At data cut-off (DCO; 15 March 2019), 188 patients (67%) receiving osimertinib versus 93 (66%) receiving platinum–pemetrexed had died. The hazard ratio (HR) for OS was 0.87 [95% confidence interval (CI) 0.67–1.12; P = 0.277]; the median OS was 26.8 months (95% CI 23.5–31.5) versus 22.5 months (95% CI 20.2–28.8) for osimertinib and platinum–pemetrexed, respectively. The estimated 24- and 36-month survival was 55% versus 43% and 37% versus 30%, respectively. After crossover adjustment, there was an HR of 0.54 (95% CI 0.18–1.6). Time to first subsequent therapy or death showed a clinically meaningful advantage toward osimertinib (HR 0.21, 95% CI 0.16–0.28; P < 0.001). At DCO, 99/136 (73%) patients in the platinum–pemetrexed arm had crossed over to osimertinib, 66/99 (67%) of whom had died. The most common adverse events possibly related to study treatment were diarrhea (32%; grade ≥3, 1%) and rash (grouped term; 32%; grade ≥3, <1%) in the osimertinib arm, versus nausea (47%; grade ≥3, 3%) in the platinum–pemetrexed arm.ConclusionsIn patients with T790M advanced NSCLC, no statistically significant benefit in OS was observed for osimertinib versus platinum–pemetrexed, which possibly reflects the high crossover rate of patients from platinum–pemetrexed to osimertinib.Clinical trials numberClinicalTrials.gov NCT02151981; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02151981. In AURA3 (NCT02151981), osimertinib, a third-generation epidermal growth factor receptor (EGFR)-tyrosine kinase inhibitor (TKI), significantly prolonged progression-free survival and improved response in patients with EGFR T790M advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) and progression on prior EGFR-TKI treatment. We report the final AURA3 overall survival (OS) analysis. Adult patients were randomized 2 : 1 to osimertinib (80 mg orally, once daily) or pemetrexed plus carboplatin/cisplatin (platinum–pemetrexed) intravenously, every 3 weeks (≤6 cycles). Patients could crossover to osimertinib on progression confirmed by blinded independent central review. OS and safety were secondary end points. A total of 279 patients were randomly assigned to receive osimertinib and 140 to platinum–pemetrexed (136 received treatment). At data cut-off (DCO; 15 March 2019), 188 patients (67%) receiving osimertinib versus 93 (66%) receiving platinum–pemetrexed had died. The hazard ratio (HR) for OS was 0.87 [95% confidence interval (CI) 0.67–1.12; P = 0.277]; the median OS was 26.8 months (95% CI 23.5–31.5) versus 22.5 months (95% CI 20.2–28.8) for osimertinib and platinum–pemetrexed, respectively. The estimated 24- and 36-month survival was 55% versus 43% and 37% versus 30%, respectively. After crossover adjustment, there was an HR of 0.54 (95% CI 0.18–1.6). Time to first subsequent therapy or death showed a clinically meaningful advantage toward osimertinib (HR 0.21, 95% CI 0.16–0.28; P < 0.001). At DCO, 99/136 (73%) patients in the platinum–pemetrexed arm had crossed over to osimertinib, 66/99 (67%) of whom had died. The most common adverse events possibly related to study treatment were diarrhea (32%; grade ≥3, 1%) and rash (grouped term; 32%; grade ≥3, <1%) in the osimertinib arm, versus nausea (47%; grade ≥3, 3%) in the platinum–pemetrexed arm. In patients with T790M advanced NSCLC, no statistically significant benefit in OS was observed for osimertinib versus platinum–pemetrexed, which possibly reflects the high crossover rate of patients from platinum–pemetrexed to osimertinib.

Importance

 The long-term health outcomes and symptom burden of COVID-19 remain largely unclear. 

Objective

 To evaluate health outcomes of COVID-19 survivors 1 year after hospital discharge and to identify associated risk factors. 

Design, Setting, and Participants

 This retrospective, multicenter cohort study was conducted at 2 designated hospitals, Huoshenshan Hospital and Taikang Tongji Hospital, both in Wuhan, China. All adult patients with COVID-19 discharged between February 12 and April 10, 2020, were screened for eligibility. Of a consecutive sample of 3988 discharged patients, 1555 were excluded (796 declined to participate and 759 were unable to be contacted) and the remaining 2433 patients were enrolled. All patients were interviewed via telephone from March 1 to March 20, 2021. Statistical analysis was performed from March 28 to April 18, 2021. 

Exposures

 COVID-19. 

Main Outcomes and Measures

 All patients participated in telephone interviews using a series of questionnaires for evaluation of symptoms, along with a chronic obstructive pulmonary disease (COPD) assessment test (CAT). Logistic regression models were used to evaluate risk factors for fatigue, dyspnea, symptom burden, or higher CAT scores. 

Results

 Of 2433 patients at 1-year follow-up, 1205 (49.5%) were men and 680 (27.9%) were categorized into the severe disease group as defined by the World Health Organization guideline; the median (IQR) age was 60.0 (49.0-68.0) years. In total, 1095 patients (45.0%) reported at least 1 symptom. The most common symptoms included fatigue, sweating, chest tightness, anxiety, and myalgia. Older age (odds ratio [OR], 1.02; 95% CI, 1.01-1.02;P < .001), female sex (OR, 1.27; 95% CI, 1.06-1.52;P = .008), and severe disease during hospital stay (OR, 1.43; 95% CI, 1.18-1.74;P < .001) were associated with higher risks of fatigue. Older age (OR, 1.02; 95% CI, 1.01-1.03;P < .001) and severe disease (OR, 1.51; 95% CI, 1.14-1.99;P = .004) were associated with higher risks of having at least 3 symptoms. The median (IQR) CAT score was 2 (0-4), and a total of 161 patients (6.6%) had a CAT score of at least 10. Severe disease (OR, 1.84; 95% CI, 1.31-2.58;P < .001) and coexisting cerebrovascular diseases (OR, 1.95; 95% CI, 1.07-3.54;P = .03) were independent risk factors for CAT scores of at least 10. 

Conclusions and Relevance

 This study found that patients with COVID-19 with severe disease during hospitalization had more postinfection symptoms and higher CAT scores.

BackgroundChina is experiencing severe ambient air pollution. However, few studies anywhere have examined the health effects of PM1 (particulate matter with aerodynamic diameter <1 μm), which are a major part of PM2·5 (particulate matter with aerodynamic diameter <2·5 μm) and even potentially more harmful than PM2·5. We aimed to estimate the effects of ambient daily PM1 and PM2·5 concentrations on emergency hospital visits in China.MethodsIn this epidemiological study, we collected daily counts of emergency hospital visits from the 28 largest hospitals in 26 Chinese cities from Sept 9, 2013, to Dec 31, 2014. Ground-based monitoring data for PM1 and PM2·5 and meteorological data were also collected. Hospital-specific emergency hospital visits associated with PM1 or PM2·5 were evaluated with a time-series Poisson regression. The effect estimates were then pooled at the country level using a random-effects meta-analysis.FindingsThe mean daily concentration of PM1 in all cities was 42·5 μg/m3 (SD 34·6) and of PM2·5 was 51·9 μg/m3 (41·5). The mean daily number of emergency hospital visits in all hospitals was 278 (SD 173). PM1 and PM2·5 concentrations were significantly associated with an increased risk of emergency hospital visits at lag 0–2 days (cumulative relative risk [RRs] 1·011 [95% CI 1·006–1·017] for a 10 μg/m3 increase in PM1 and 1·010 [1·005–1·016] for a 10 μg/m3 increase in PM2·5). Slightly higher RRs of ambient PM1 and PM2·5 pollution were noted among women and children than among men and adults, respectively, but without statistical significance. Given a cause-effect association, 4·47% (95% CI 2·05–6·79) and 5·05% (2·23–7·75) of daily emergency hospital visits in China could be attributed to ambient PM1 and PM2·5 pollution, respectively.InterpretationExposure to both ambient PM1 and PM2·5 were significantly associated with increased emergency hospital visits. The results suggest that most of the health effects of PM2·5 come from PM1.FundingNone.

The dynamic interplay between tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and the tumor immune microenvironment (TME) plays a crucial role in the therapeutic trajectory of non-small cell lung cancer (NSCLC). Understanding the functional dynamics and resistance mechanisms of TKIs is essential for advancing the treatment of NSCLC.

Nemonoxacin malate is a novel non-fluorinated quinolone for oral and intravenous (IV) administration. This phase 3 multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, parallel-controlled clinical trial (NCT02205112) evaluated the efficacy and safety of IV nemonoxacin versus levofloxacin for treatment of community-acquired pneumonia (CAP) in adult patients. The eligible patients were randomised to receive 500 mg nemonoxacin or levofloxacin via IV infusion, once daily for 7-14 days. The primary endpoint was the clinical cure rate at test of cure (TOC) visit in the modified intent-to-treat (mITT) population. The efficacy and safety were also compared between nemonoxacin and levofloxacin in terms of secondary efficacy and safety endpoints. Overall, 525 patients were randomised and treated with nemonoxacin (n=349) or levofloxacin (n=176). The clinical cure rate was 91.8% (279/304) for nemonoxacin and 85.7% (138/161) for levofloxacin in the mITT population (P> 0.05). The clinical efficacy of nemonoxacin was noninferior to levofloxacin in treatment of CAP. Nemonoxacin achieved microbiological success rate of 88.8% (95/107), while levofloxacin achieved 87.8% (43/49) (P > 0.05) at TOC visit in the bacteriological mITT population. The incidence of drug-related adverse events (AEs) was 37.1% in nemonoxacin group and 22.2% in levofloxacin group, mostly local reactions at the infusion site, nausea, elevated ALT/AST, and QT interval prolongation. The nemonoxacin-related AEs were mostly mild and resolved after discontinuation of nemonoxacin. Nemonoxacin 500 mg IV once daily for 7-14 days is effective and safe and noninferior to levofloxacin for treating CAP in adult patients.