Haploidentical hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT) is associated with an increased risk of graft failure. Adult bone marrow-derived mesenchymal stromal cells (MSCs) have been shown to support in vivo normal hematopoiesis and to display potent immune suppressive effects. We cotransplanted donor MSCs in 14 children undergoing transplantation of HLA-disparate CD34(+) cells from a relative. While we observed a graft failure rate of 15% in 47 historic controls, all patients given MSCs showed sustained hematopoietic engraftment without any adverse reaction. In particular, children given MSCs did not experience more infections compared with controls. These data suggest that MSCs, possibly thanks to their potent immunosuppressive effect on alloreactive host T lymphocytes escaping the preparative regimen, reduce the risk of graft failure in haploidentical HSC transplant recipients.

Abstract Purpose: High-grade osteosarcoma is a malignant primary bone tumor with a peak incidence in adolescence. Overall survival (OS) of patients with resectable metastatic disease is approximately 20%. The exact mechanisms of development of metastases in osteosarcoma remain unclear. Most studies focus on tumor cells, but it is increasingly evident that stroma plays an important role in tumorigenesis and metastasis. We investigated the development of metastasis by studying tumor cells and their stromal context. Experimental Design: To identify gene signatures playing a role in metastasis, we carried out genome-wide gene expression profiling on prechemotherapy biopsies of patients who did (n = 34) and patients who did not (n = 19) develop metastases within 5 years. Immunohistochemistry (IHC) was performed on pretreatment biopsies from 2 additional cohorts (n = 63 and n = 16) and corresponding postchemotherapy resections and metastases. Results: A total of 118/132 differentially expressed genes were upregulated in patients without metastases. Remarkably, almost half of these upregulated genes had immunological functions, particularly related to macrophages. Macrophage-associated genes were expressed by infiltrating cells and not by osteosarcoma cells. Tumor-associated macrophages (TAM) were quantified with IHC and associated with significantly better overall survival (OS) in the additional patient cohorts. Osteosarcoma samples contained both M1- (CD14/HLA-DRα positive) and M2-type TAMs (CD14/CD163 positive and association with angiogenesis). Conclusions: In contrast to most other tumor types, TAMs are associated with reduced metastasis and improved survival in high-grade osteosarcoma. This study provides a biological rationale for the adjuvant treatment of high-grade osteosarcoma patients with macrophage activating agents, such as muramyl tripeptide. Clin Cancer Res; 17(8); 2110–9. ©2011 AACR.

Key Points Germline GATA2 mutations account for 15% of advanced and 7% of all primary pediatric MDS and do not influence overall survival. The majority (72%) of adolescents with MDS and monosomy 7 carry an underlying GATA2 deficiency.

Numbers of Hematopoietic cell transplantation (HCT) in Europe and collaborating countries continues to rise with 48,512 HCT in 43,581 patients, comprising of 19,798 (41%) allogeneic and 28,714 (59%) autologous, reported by 700 centers in 51 countries during 2019. Main indications were myeloid malignancies 10,764 (25%), lymphoid malignancies 27,895 (64%), and nonmalignant disorders 3173 (7%). A marked growth in CAR-T cellular therapies from 151 in 2017 to 1134 patients in 2019 is observed. This year's analyses focus on changes over 30 years. Since the first survey in 1990 where 143 centers reported 4234 HCT, the number has increased to 700 centers and 48,512 HCT. Transplants were reported in 20 countries in 1990, and 51, 30 years later. More than 800,000 HCT in 715,000 patients were reported overall. Next to the massive expansion of HCT technology, most notable developments include the success of unrelated donor and haploidentical HCT, an increase followed by decrease in the number of cord blood transplants, use of reduced intensity HCT in older patients, and the phenomenal rise in cellular therapy. This annual report of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) reflects current activity and highlights important trends vital for health care planning.

Information on incidence, and factors associated with mortality is a prerequisite to improve outcome after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Therefore, 55′668 deaths in 114′491 patients with HSCT (83.7% allogeneic) for leukemia were investigated in a landmark analysis for causes of death at day 30 (very early), day 100 (early), at 1 year (intermediate) and at 5 years (late). Mortality from all causes decreased from cohort 1 (1980–2001) to cohort 2 (2002–2015) in all post-transplant phases after autologous HSCT. After allogeneic HSCT, mortality from infections, GVHD, and toxicity decreased up to 1 year, increased at 5 years; deaths from relapse increased in all post-transplant phases. Infections of unknown origin were the main cause of infectious deaths. Lethal bacterial and fungal infections decreased from cohort 1 to cohort 2, not unknown or mixed infections. Infectious deaths were associated with patient-, disease-, donor type, stem cell source, center, and country- related factors. Their impact varied over the post-transplant phases. Transplant centres have successfully managed to reduce death after HSCT in the early and intermediate post-transplant phases, and have identified risk factors. Late post-transplant care could be improved by focus on groups at risk and better identification of infections of "unknown origin".

Summary Mesenchymal stromal cell ( MSC ) infusions have been reported to be effective in patients with steroid‐refractory, acute graft‐versus‐host disease (a G v HD ) but comprehensive data on paediatric patients are limited. We retrospectively analysed a cohort of 37 children (aged 3 months‐17 years) treated with MSC s for steroid‐refractory grade III – IV a G v HD . All patients but three received multiple MSC infusions. Complete response ( CR ) was observed in 24 children (65%), while 13 children had either partial ( n = 8) or no response ( n = 5). Cumulative incidence of transplantation‐related mortality ( TRM ) in patients who did or did not achieve CR was 17% and 69%, respectively ( P = 0·001). After a median follow‐up of 2·9 years, overall survival ( OS ) was 37%; it was 65% vs. 0% in patients who did or did not achieve CR , respectively ( P = 0·001). The median time from starting steroids for G v HD treatment to first MSC infusion was 13 d (range 5–85). Children treated between 5 and 12 d after steroid initiation showed a trend for better OS (56%) and lower TRM (17%) as compared with patients receiving MSC s 13–85 d after steroids (25% and 53%, respectively; P = 0·22 and 0·06, respectively). Multiple MSC infusions are safe and effective for children with steroid‐refractory a G v HD , especially when employed early in the disease course.

For over two decades, the EBMT has updated recommendations on indications for haematopoietic cell transplantation (HCT) practice based on clinical and scientific developments in the field. This is the eighth special EBMT report on the indications for HCT for haematological diseases, solid tumours and immune disorders. Our aim is to provide general guidance on HCT indications according to prevailing clinical practice in EBMT countries and centres. In order to inform patient decisions, these recommendations must be considered in conjunction with the risk of the disease, risk of HCT procedure and non-transplant strategies, including evolving cellular therapies. HCT techniques are constantly evolving and we make no specific recommendations, but encourage harmonisation of practice, where possible, to ensure experience across indications can be meaningfully aggregated via registry outputs. We also recommend working according to JACIE accreditation standards to maintain quality in clinical and laboratory components of practice, including benchmarking of survival outcomes. Since the last edition, the COVID-19 pandemic has affected clinical decision making and activity across indications. Although the full impact of the pandemic is yet to be determined, we recommend that decision making across indications is delivered with ongoing reference to EBMT and national COVID-19 guidance, in accordance with current local conditions.

Recombinase-activating gene (RAG)-deficient SCID patients lack B and T lymphocytes due to the inability to rearrange immunoglobulin and T cell receptor genes. The two RAG genes act as a required dimer to initiate gene recombination. Gene therapy is a valid treatment alternative for RAG-SCID patients who lack a suitable bone marrow donor, but developing such therapy for RAG1/2 has proven challenging. Using a clinically approved lentiviral vector with a codon-optimized RAG1 gene, we report here preclinical studies using CD34+ cells from four RAG1-SCID patients. We used in vitro T cell developmental assays and in vivo assays in xenografted NSG mice. The RAG1-SCID patient CD34+ cells transduced with the RAG1 vector and transplanted into NSG mice led to restored human B and T cell development. Together with favorable safety data on integration sites, these results substantiate an ongoing phase I/II clinical trial for RAG1-SCID.