Cancer organoids to model therapy response Cancer organoids are miniature, three-dimensional cell culture models that can be made from primary patient tumors and studied in the laboratory. Vlachogiannis et al. asked whether such “tumor-in-a-dish” approaches can be used to predict drug responses in the clinic. They generated a live organoid biobank from patients with metastatic gastrointestinal cancer who had previously been enrolled in phase I or II clinical trials. This allowed the authors to compare organoid drug responses with how the patient actually responded in the clinic. Encouragingly, the organoids had similar molecular profiles to those of the patient tumor, reinforcing their value as a platform for drug screening and development. Science , this issue p. 920

The evolutionary features of clear-cell renal cell carcinoma (ccRCC) have not been systematically studied to date. We analyzed 1,206 primary tumor regions from 101 patients recruited into the multi-center prospective study, TRACERx Renal. We observe up to 30 driver events per tumor and show that subclonal diversification is associated with known prognostic parameters. By resolving the patterns of driver event ordering, co-occurrence, and mutual exclusivity at clone level, we show the deterministic nature of clonal evolution. ccRCC can be grouped into seven evolutionary subtypes, ranging from tumors characterized by early fixation of multiple mutational and copy number drivers and rapid metastases to highly branched tumors with >10 subclonal drivers and extensive parallel evolution associated with attenuated progression. We identify genetic diversity and chromosomal complexity as determinants of patient outcome. Our insights reconcile the variable clinical behavior of ccRCC and suggest evolutionary potential as a biomarker for both intervention and surveillance.

With the use of a mouse model expressing human Fc-gamma receptors (FcγRs), we demonstrated that antibodies with isotypes equivalent to ipilimumab and tremelimumab mediate intra-tumoral regulatory T (Treg) cell depletion in vivo, increasing the CD8+ to Treg cell ratio and promoting tumor rejection. Antibodies with improved FcγR binding profiles drove superior anti-tumor responses and survival. In patients with advanced melanoma, response to ipilimumab was associated with the CD16a-V158F high affinity polymorphism. Such activity only appeared relevant in the context of inflamed tumors, explaining the modest response rates observed in the clinical setting. Our data suggest that the activity of anti-CTLA-4 in inflamed tumors may be improved through enhancement of FcγR binding, whereas poorly infiltrated tumors will likely require combination approaches.

Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is characterized by near-universal loss of the short arm of chromosome 3, deleting several tumor suppressor genes. We analyzed whole genomes from 95 biopsies across 33 patients with clear cell renal cell carcinoma. We find hotspots of point mutations in the 5′ UTR of TERT, targeting a MYC-MAX-MAD1 repressor associated with telomere lengthening. The most common structural abnormality generates simultaneous 3p loss and 5q gain (36% patients), typically through chromothripsis. This event occurs in childhood or adolescence, generally as the initiating event that precedes emergence of the tumor’s most recent common ancestor by years to decades. Similar genomic changes drive inherited ccRCC. Modeling differences in age incidence between inherited and sporadic cancers suggests that the number of cells with 3p loss capable of initiating sporadic tumors is no more than a few hundred. Early development of ccRCC follows well-defined evolutionary trajectories, offering opportunity for early intervention.

CD25 is expressed at high levels on regulatory T (Treg) cells and was initially proposed as a target for cancer immunotherapy. However, anti-CD25 antibodies have displayed limited activity against established tumors. We demonstrated that CD25 expression is largely restricted to tumor-infiltrating Treg cells in mice and humans. While existing anti-CD25 antibodies were observed to deplete Treg cells in the periphery, upregulation of the inhibitory Fc gamma receptor (FcγR) IIb at the tumor site prevented intra-tumoral Treg cell depletion, which may underlie the lack of anti-tumor activity previously observed in pre-clinical models. Use of an anti-CD25 antibody with enhanced binding to activating FcγRs led to effective depletion of tumor-infiltrating Treg cells, increased effector to Treg cell ratios, and improved control of established tumors. Combination with anti-programmed cell death protein-1 antibodies promoted complete tumor rejection, demonstrating the relevance of CD25 as a therapeutic target and promising substrate for future combination approaches in immune-oncology.

Abstract Purpose Contrast-enhanced CT (CECT) may be performed immediately following microwave liver ablation for assessment of ablative margins. However, practices and protocols vary among institutions. Here, we compare a standardized bolus-tracked biphasic CECT protocol and compare this with a single venous phase fixed delay protocol for ablation zone (AZ) assessment. Methods An institutional review board approved study performed at a specialist cancer centre. A prospective cohort of patients undergoing bolus-tracked biphasic imaging was compared with a retrospective cohort of patients who underwent fixed delay venous phase imaging. AZ conspicuity and segmentation quality were semi-quantitatively scored using Five-point Likert scales. Time between ablation and image acquisition was recorded for each AZ and was correlated to AZ conspicuity and segmentation quality. Results Forty patients, median age 59 years (IQR 48–66 years), 24 men, underwent microwave ablation of 68 liver tumours. AZ conspicuity was higher in the bolus-tracked ( n = 33) vs. fixed delay ( n = 35) cohorts, 4.5 vs. 2.5, P < 0.0001. Commensurate segmentation quality was also higher, 5.0 vs. 3.0 respectively, P < 0.0001. Ordinal regression showed that image quality scores declined by 3–4% for each minute that passes after ablation, particularly for arterial phase images, where regression coefficients were − 0.04, P = 0.007, and -0.03, P = 0.012 for conspicuity and segmentation quality, respectively. Conclusion Bolus-tracked biphasic contrast-enhanced CT protocols improve both conspicuity and semi-automatic segmentation quality of microwave liver ablation zones, particularly if imaged soon after ablation. Evidence-Based Medicine Level 2b; exploratory prospective cohort study. Graphical Abstract