The interaction between antigens and antibodies (B cell receptors, BCRs) is the key step underlying the function of the humoral immune system in various biological contexts. The capability to profile the landscape of antigen-binding affinity of a vast number of BCRs will provide a powerful tool to reveal novel insights at unprecedented levels and will yield powerful tools for translational development. However, current experimental approaches for profiling antibody-antigen interactions are costly and time-consuming, and can only achieve low-to-mid throughput. On the other hand, bioinformatics tools in the field of antibody informatics mostly focus on optimization of antibodies given known binding antigens, which is a very different research question and of limited scope. In this work, we developed an innovative Artificial Intelligence tool, Cmai, to address the prediction of the binding between antibodies and antigens that can be scaled to high-throughput sequencing data. Cmai achieved an AUROC of 0.91 in our validation cohort. We devised a biomarker metric based on the output from Cmai applied to high-throughput BCR sequencing data. We found that, during immune-related adverse events (irAEs) caused by immune-checkpoint inhibitor (ICI) treatment, the humoral immunity is preferentially responsive to intracellular antigens from the organs affected by the irAEs. In contrast, extracellular antigens on malignant tumor cells are inducing B cell infiltrations, and the infiltrating B cells have a greater tendency to co-localize with tumor cells expressing these antigens. We further found that the abundance of tumor antigen-targeting antibodies is predictive of ICI treatment response. Overall, Cmai and our biomarker approach filled in a gap that is not addressed by current antibody optimization works nor works such as AlphaFold3 that predict the structures of complexes of proteins that are known to bind.

SUMMARY Profiling the binding of T cell receptors (TCRs) of T cells to antigenic peptides presented by MHC proteins is one of the most important unsolved problems in modern immunology. Experimental methods to probe TCR-antigen interactions are slow, labor-intensive, costly, and yield moderate throughput. To address this problem, we developed pMTnet-omni, an Artificial Intelligence (AI) system based on hybrid protein sequence and structure information, to predict the pairing of TCRs of αβ T cells with peptide-MHC complexes (pMHCs). pMTnet-omni is capable of handling peptides presented by both class I and II pMHCs, and capable of handling both human and mouse TCR-pMHC pairs, through information sharing enabled this hybrid design. pMTnet-omni achieves a high overall Area Under the Curve of Receiver Operator Characteristics (AUROC) of 0.888, which surpasses competing tools by a large margin. We showed that pMTnet-omni can distinguish binding affinity of TCRs with similar sequences. Across a range of datasets from various biological contexts, pMTnet-omni characterized the longitudinal evolution and spatial heterogeneity of TCR-pMHC interactions and their functional impact. We successfully developed a biomarker based on pMTnet-omni for predicting immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitor (ICI) treatment in a cohort of 57 ICI-treated patients. pMTnet-omni represents a major advance towards developing a clinically usable AI system for TCR-pMHC pairing prediction that can aid the design and implementation of TCR-based immunotherapeutics.

Importance Autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus (SLE) and psoriasis have been previously associated with an increased risk of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). Whether similar increased ASCVD risk is seen with cutaneous lupus erythematosus (CLE) remains unclear. Objective To evaluate the incidence and prevalence of ASCVD among those with CLE, SLE, and psoriasis compared with a disease-free control group. Design, Setting, and Participants This retrospective, matched longitudinal cohort study used data from January 2018 to December 2020 in the IBM MarketScan Commercial Claims and Encounters Database. The control population included individuals free of CLE, SLE, and psoriasis, matched 10:1 with the CLE population on age, sex, insurance type, and enrollment duration. Data were analyzed from September 2022 to April 2024. Main Outcomes and Measures Prevalent ASCVD was defined as coronary artery disease, prior myocardial infarction, or cerebrovascular accident. Incident ASCVD was assessed through the number of hospitalization events through the end of follow-up (up to 3 years) in each group. Multivariable logistic regression and Cox proportional hazards models were performed to compare the prevalence and incidence of ASCVD between exposure groups, adjusting for age, sex, and cardiovascular risk factors. Results A total of 8138 persons with CLE (median [IQR] age, 49 [40-47] years; 6618 [81%] female), 24 675 with SLE (median [IQR] age, 46 [36-54] years; 22 432 [91%] female), 192 577 persons with psoriasis (median [IQR] age, 48 [36-56] years; 106 631 [55%] female), and 81 380 control individuals (49 [40-57] years; 66 180 [81%] female) were identified. In multivariable analysis, the odds of ASCVD were higher than control for CLE (odds ratio [OR], 1.72 [95% CI, 1.45-2.02]; P < .001) and SLE (OR, 2.41 [95% CI, 2.14-2.70]; P < .001), but not psoriasis (OR, 1.03 [95% CI, 0.95-1.11]; P = .48). At median 3 years follow-up, incidence rates of ASCVD were highest for SLE (24.8 [95% CI, 23.3-26.4] per 1000 person-years), followed by CLE (15.2 [95% CI, 13.1-17.7] per 1000 person-years), psoriasis (14.0 [95% CI, 13.5-14.4] per 1000 person-years), and then controls (10.3 [95% CI, 9.77-10.94] per 1000 person-years). In multivariable Cox proportional regression modeling with the control group as a reference group, the highest risk of incident ASCVD was in those with SLE (hazard ratio [HR], 2.23 [95% CI, 2.05-2.43]; P < .001), followed by CLE (HR, 1.32 [95% CI, 1.13-1.55]; P < .001), and psoriasis (HR, 1.06 [95% CI, 0.99-1.13]; P = .09). Conclusions and Relevance In this retrospective matched longitudinal cohort study, CLE was associated with an increased risk for ASCVD, similar to the risk in SLE but higher than the risk in psoriasis. The role of comorbidities that augment ASCVD risk like smoking status should be further investigated. Clinicians treating patients with CLE can consider them at increased ASCVD risk and institute appropriate screening tests.