Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
JL
Jennifer Lee
Author with expertise in Diversity and Function of Gut Microbiome
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
10
(80% Open Access)
Cited by:
2,679
h-index:
48
/
i10-index:
162
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Propensity to high-fat diet-induced obesity in rats is associated with changes in the gut microbiota and gut inflammation

Claire Serre et al.May 27, 2010
Consumption of diets high in fat and calories leads to hyperphagia and obesity, which is associated with chronic "low-grade" systemic inflammation. Ingestion of a high-fat diet alters the gut microbiota, pointing to a possible role in the development of obesity. The present study used Sprague-Dawley rats that, when fed a high-fat diet, exhibit either an obesity-prone (DIO-P) or obesity-resistant (DIO-R) phenotype, to determine whether changes in gut epithelial function and microbiota are diet or obese associated. Food intake and body weight were monitored daily in rats maintained on either low- or high-fat diets. After 8 or 12 wk, tissue was removed to determine adiposity and gut epithelial function and to analyze the gut microbiota using PCR. DIO-P but not DIO-R rats exhibit an increase in toll-like receptor (TLR4) activation associated with ileal inflammation and a decrease in intestinal alkaline phosphatase, a luminal enzyme that detoxifies lipopolysaccharide (LPS). Intestinal permeability and plasma LPS were increased together with phosphorylation of myosin light chain and localization of occludin in the cytoplasm of epithelial cells. Measurement of bacterial 16S rRNA showed a decrease in total bacterial density and an increase in the relative proportion of Bacteroidales and Clostridiales orders in high-fat-fed rats regardless of phenotype; an increase in Enterobacteriales was seen in the microbiota of DIO-P rats only. Consumption of a high-fat diet induces changes in the gut microbiota, but it is the development of inflammation that is associated with the appearance of hyperphagia and an obese phenotype.
0

Developmental changes in brain serotonin synthesis capacity in autistic and nonautistic children

Diane Chugani et al.Mar 1, 1999
Annals of NeurologyVolume 45, Issue 3 p. 287-295 Original Article Developmental changes in brain serotonin synthesis capacity in autistic and nonautistic children Diane C. Chugani PhD, Diane C. Chugani PhD Department of Pediatrics, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI Department of Radiology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MISearch for more papers by this authorOtto Muzik PhD, Otto Muzik PhD Department of Radiology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MISearch for more papers by this authorMichael Behen BA, Michael Behen BA Department of Psychiatry, Children's Hospital of Michigan, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MISearch for more papers by this authorRobert Rothermel PhD, Robert Rothermel PhD Department of Psychiatry, Children's Hospital of Michigan, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MISearch for more papers by this authorJames J. Janisse MA, James J. Janisse MA Center for Health Care Effectiveness Research, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MISearch for more papers by this authorJennifer Lee, Jennifer Lee Department of Pediatrics, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MISearch for more papers by this authorHarry T. Chugani MD, Corresponding Author Harry T. Chugani MD Department of Pediatrics, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI Department of Radiology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI Department of Neurology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MIChildren's Hospital of Michigan PET Center, 3901 Beaubien Boulevard, Detroit, MI 48201Search for more papers by this author Diane C. Chugani PhD, Diane C. Chugani PhD Department of Pediatrics, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI Department of Radiology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MISearch for more papers by this authorOtto Muzik PhD, Otto Muzik PhD Department of Radiology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MISearch for more papers by this authorMichael Behen BA, Michael Behen BA Department of Psychiatry, Children's Hospital of Michigan, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MISearch for more papers by this authorRobert Rothermel PhD, Robert Rothermel PhD Department of Psychiatry, Children's Hospital of Michigan, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MISearch for more papers by this authorJames J. Janisse MA, James J. Janisse MA Center for Health Care Effectiveness Research, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MISearch for more papers by this authorJennifer Lee, Jennifer Lee Department of Pediatrics, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MISearch for more papers by this authorHarry T. Chugani MD, Corresponding Author Harry T. Chugani MD Department of Pediatrics, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI Department of Radiology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI Department of Neurology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MIChildren's Hospital of Michigan PET Center, 3901 Beaubien Boulevard, Detroit, MI 48201Search for more papers by this author First published: 31 May 2001 https://doi.org/10.1002/1531-8249(199903)45:3<287::AID-ANA3>3.0.CO;2-9Citations: 408AboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onEmailFacebookTwitterLinkedInRedditWechat Abstract Serotonin content, serotonin uptake sites, and serotonin receptor binding measured in animal studies are all higher in the developing brain, compared with adult values, and decline before puberty. Furthermore, a disruption of synaptic connectivity in sensory cortical regions can result from experimental increase or decrease of brain serotonin before puberty. The purpose of the present study was to determine whether brain serotonin synthesis capacity is higher in children than in adults and whether there are differences in serotonin synthesis capacity between autistic and nonautistic children. Serotonin synthesis capacity was measured in autistic and nonautistic children at different ages, using α[11C]methyl-L-tryptophan and positron emission tomography. Global brain values for serotonin synthesis capacity (K complex) were obtained for autistic children (n = 30), their nonautistic siblings (n = 8), and epileptic children without autism (n = 16). K-complex values were plotted according to age and fitted to linear and five-parameter functions, to determine developmental changes and differences in serotonin synthesis between groups. For nonautistic children, serotonin synthesis capacity was more than 200% of adult values until the age of 5 years and then declined toward adult values. Serotonin synthesis capacity values declined at an earlier age in girls than in boys. In autistic children, serotonin synthesis capacity increased gradually between the ages of 2 years and 15 years to values 1.5 times adult normal values and showed no sex difference. Significant differences were detected between the autistic and epileptic groups and between the autistic and sibling groups for the change with age in the serotonin synthesis capacity. These data suggest that humans undergo a period of high brain serotonin synthesis capacity during childhood, and that this developmental process is disrupted in autistic children. Ann Neurol 1999;45:287–295 References 1 Goldman-Rakic PS, Brown RM. Postnatal development of monoamine content and synthesis in the cerebral cortex of rhesus monkeys. Dev Brain Res 1982; 4: 339–349 10.1016/0165-3806(82)90146-8 CASWeb of Science®Google Scholar 2 Lidow MS, Goldman-Rakic PS, Rakic P. Synchronized overproduction of neurotransmitter receptors in diverse regions of the primate cerebral cortex. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 10218–10221 10.1073/pnas.88.22.10218 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 3 Seifert WE Jr, Foxx JL, Butler IJ. Age effect on dopamine and serotonin metabolite levels in cerebrospinal fluid. Ann Neurol 1980; 8: 38–42 10.1002/ana.410080106 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 4 Hedner J, Lundell KH, Breese GR, et al. Developmental variations in CSF monoamine metabolites during childhood. Biol Neonate 1986; 49: 190–197 10.1159/000242530 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 5 Hamon M, Bourgoin S. Possible role of serotonin and other monoamines as growth factors during brain development. Physiological and biochemical basis for perinatal medicine: Samuel Z. Levine conference, first international meeting, Paris, France, 1979: 286–295 Google Scholar 6 Lauder JM, Krebs H. Serotonin as a differentiation signal in early embryogenesis. Dev Neurosci 1978; 1: 15–30 10.1159/000112549 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 7 Buznikov GA. The action of neurotransmitters and related substances on early embryogenesis. Pharmacol Ther 1984; 25: 23–59 10.1016/0163-7258(84)90023-8 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 8 Lauder JM, Towle AC, Patrick K, et al. Decreased serotonin content of embryonic raphe neurons following maternal administration of p-chlorophenylalanine: a quantitative immunocytochemical study. Dev Brain Res 1985; 20: 107–114 10.1016/0165-3806(85)90092-6 CASWeb of Science®Google Scholar 9 Whitaker-Azmitia PM, Lauder JM, Shemmer A, Azmitia EC. Postnatal changes in serotonin1 receptors following prenatal alterations in serotonin levels: further evidence for functional fetal serotonin1 receptors. Dev Brain Res 1987; 33: 285–289 10.1016/0165-3806(87)90161-1 CASWeb of Science®Google Scholar 10 D'Amato RJ, Blue ME, Largent BL, et al. Ontogeny of the serotonergic projection to rat neocortex: transient expression of a dense innervation to primary sensory areas. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 4322–4326 10.1073/pnas.84.12.4322 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 11 Cases O, Seif I, Grimsby J, et al. Aggressive behavior and altered amounts of brain serotonin and norepinephrine in mice lacking MAOA. Science 1995; 268: 1763–1766 10.1126/science.7792602 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 12 Bennett-Clarke CA, Chiaia NL, Rhoades RW. Thalamocortical afferents in rat transiently express high-affinity serotonin uptake sites. Brain Res 1996; 733: 301–306 10.1016/0006-8993(96)00791-3 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 13 Lebrand C, Cases O, Adelbrecht C, et al. Transient uptake and storage of serotonin in developing thalamic neurons. Neuron 1996; 17: 823–835 10.1016/S0896-6273(00)80215-9 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 14 Bennett-Clarke CA, Leslie MJ, Lane RD, Rhoades RW. Effect of serotonin depletion on vibrissae-related patterns in the rat's somatosensory cortex. J Neurosci 1994; 14: 7594–7607 10.1523/JNEUROSCI.14-12-07594.1994 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 15 Cases O, Vitalis T, Seif I, et al. Lack of barrels in the somatosensory cortex of monoamine oxidase A-deficient mice: role of a serotonin excess during the critical period. Neuron 1996; 16: 297–307 10.1016/S0896-6273(00)80048-3 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 16 Anderson GM. Studies on the neurochemistry of autism. In: ML Bauman, TL Kemper, eds. The neurobiology of autism. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1994: 227–242 Google Scholar 17 Schain RJ, Freedman DX. Studies on 5-hydroxyindole metabolism in autism and other mentally retarded children. J Pediatr 1961; 59: 315–320 10.1016/S0022-3476(61)80261-8 Web of Science®Google Scholar 18 McDougle CJ, Naylor ST, Cohen DJ, et al. Effects of tryptophan depletion in drug-free adults with autistic disorder. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 993–1000 10.1001/archpsyc.1996.01830110029004 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 19 Gordon CT, State RC, Nelson JE, et al. A double-blind comparison of clomipramine, desipramine, and placebo in the treatment of autistic disorder. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 441–447 10.1001/archpsyc.1993.01820180039004 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 20 Cook EH, Rowlett R, Jaselskis C, et al. Fluoxetine treatment of children and adults with autistic disorder and mental retardation. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31: 739–745 10.1097/00004583-199207000-00024 PubMedWeb of Science®Google Scholar 21 McDougle CJ, Naylor ST, Cohen DJ, et al. A double-blind, placebo-controlled study of fluvoxamine in adults with autistic disorder. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 1001–1008 10.1001/archpsyc.1996.01830110037005 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 22 Cook EH, Courchesne R, Lord C, et al. Evidence of linkage between the serotonin transporter and autistic disorder. Mol Psychiatry 1997; 2: 247–250 10.1038/sj.mp.4000266 PubMedWeb of Science®Google Scholar 23 Anderson GM, Horne WC, Chatterjee D, Cohen DJ. The hyperserotonemia of autism. Ann NY Acad Sci 1990; 600: 331–340 10.1111/j.1749-6632.1990.tb16893.x CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 24 Cook EH. Autism: review of neurochemical investigation. Synapse 1990; 6: 292–308 10.1002/syn.890060309 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 25 Nishizawa S, Benkelfat C, Young SN, et al. Differences between males and females in rates of serotonin synthesis in human brain. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 5308–5313 10.1073/pnas.94.10.5308 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 26 Muzik O, Chugani DC, Chakraborty PK, et al. Analysis of [11C]alpha-methyl-tryptophan kinetics for the estimation of serotonin synthesis rate in vivo. J Cereb Blood Flow Metab 1997; 17: 659–669 10.1097/00004647-199706000-00007 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 27 Chugani DC, Muzik O, Chakraborty PK, et al. Human brain serotonin synthesis capacity measured in vivo with alpha-[11C]methyl-L-tryptophan. Synapse 1998; 28: 33–43 10.1002/(SICI)1098-2396(199801)28:1<33::AID-SYN5>3.0.CO;2-D CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 28 Chugani DC, Muzik O, Rothermel R, et al. Altered serotonin synthesis in the dentatothalamocortical pathway in autistic boys. Ann Neurol 1997; 14: 666–669 10.1002/ana.410420420 Web of Science®Google Scholar 29 Lord C, Rutter M, LeCouteur A. Autism diagnostic interview-revised: a revised version of a diagnostic interview for caregivers of individuals with possible pervasive developmental disorders. J Autism Dev Disord 1994; 24: 659–685 10.1007/BF02172145 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 30 American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994 PubMedGoogle Scholar 31 Chakraborty PK, Mangner TJ, Chugani DC, et al. A high yield and simplified procedure for the synthesis of α-[11C]methyl-L-tryptophan. J Label Comp Radiopharm 1995; 37: 619–621 Google Scholar 32 Chakraborty PK, Mangner TJ, Chugani DC, et al. A high-yield and simplified procedure for the synthesis of α-[11C]methyl-L-tryptophan. Nucl Med Biol 1996; 23: 1005–1008 10.1016/S0969-8051(96)00127-8 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 33 Muzik O, Chugani DC, Shen C, Chugani HT. Non-invasive imaging of serotonin synthesis rate using PET and alpha-methyl-tryptophan in autistic children. In: RE Carson, ME Daube-Witherspoon, P Herscovitch, eds. Quantitative functional brain imaging with positron emission tomography. San Diego: Academic Press, 1998: 201–206 10.1016/B978-012161340-2/50032-9 Web of Science®Google Scholar 34 Stout DB, Huang SC, Melega WP, et al. Effects of large neutral amino acid concentrations on 6-[18F]fluoro-L-DOPA kinetics. J Cereb Blood Flow Metab 1998; 18: 43–51 10.1097/00004647-199801000-00004 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 35 Wolf WA, Kuhn DM. The uptake and release of tryptophan and serotonin: an HPLC method to study the flux of endogenous 5-hydroxyindoles through synaptosomes. J Neurochem 1986; 46: 61–67 10.1111/j.1471-4159.1986.tb12925.x CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 36 Muzik O, Behrendt DB, Mangner TJ, Chugani HT. Design of a pediatric protocol for quantitative brain FDG studies with PET not requiring invasive blood sampling. J Nucl Med 1994; 35: 104 (Abstract) PubMedWeb of Science®Google Scholar 37 Suhonen-Polvi H, Ruotsalainen U, Kinnala A, et al. FDG-PET in early infancy: simplified quantification methods to measure cerebral glucose utilization. J Nucl Med 1995; 36: 1249–1254 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 38 Chugani HT, Phelps ME, Mazziotta JC. Positron emission tomography study of human brain functional development. Ann Neurol 1987; 22: 487–497 10.1002/ana.410220408 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 39 Huttenlocher PR. Synaptic density in human frontal cortex—developmental changes and effects of aging. Brain Res 1979; 163: 195–205 10.1016/0006-8993(79)90349-4 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 40 Hays WL. Statistics, 4th ed. Orlando, FL: Holt, Reinhart and Winston, 1988 Google Scholar 41 Neter J, Wasserman W, Kutner M. Applied linear statistical models, 3rd ed. Boston: Irwin, 1990 Web of Science®Google Scholar 42 Chugani DC, Muzik O, Chakraborty PK, et al. Brain serotonin synthesis measured with α[11C]-methyl-tryptophan positron emission tomography in normal and autistic adults. Soc Neurosci Abstr 1996; 22: 22 (Abstract) Google Scholar 43 Chadwick D, Jenner P, Reynolds EH. Serotonin metabolism in human epilepsy: the influence of anticonvulsant drugs. Ann Neurol 1977; 1: 218–224 10.1002/ana.410010304 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 44 Young SN, Gauthier S, Anderson GM, Purdy WC. Tryptophan, 5-hydroxyindoleacetic acid and indoleacetic acid in human cerebrospinal fluid: interrelationships and the influence of age, sex, epilepsy and anticonvulsant drugs. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1980; 43: 438–445 10.1136/jnnp.43.5.438 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 45 Shaywitz BA, Cohen DJ, Bowers MB. Reduced cerebrospinal fluid 5-hydroxyindoleacetic acid and homovanillic acid in children with epilepsy. Neurology 1975; 25: 72–79 10.1212/WNL.25.1.72 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 46 Tanner JM, Whitehouse RH, Marubini E, Resele LF. The adolescent growth spurt of boys and girls of the Harpenden growth. Ann Hum Biol 1976; 3: 109–126 10.1080/03014467600001231 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 47 Smith QR, Monna S, Aoyagi M, Rapoport SI. Kinetics of neutral amino acid transport across the blood–brain barrier. J Neurochem 1987; 49: 1651–1658 10.1111/j.1471-4159.1987.tb01039.x CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 48 Bauman M, Kemper TL. Histoanatomic observations of the brain in early infantile autism. Neurology 1985; 35: 866–875 10.1212/WNL.35.6.866 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 49 Bauman ML, Kemper TL. Neuroanatomic observations of the brain in autism. In: ML Bauman, TL Kemper, eds. The neurobiology of autism. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1994: 119–141 Google Scholar 50 Yan W, Wilson CC, Haring JH. Effects of neonatal serotonin depletion on the development of rat dentate granule cells. Dev Brain Res 1997; 98: 177–184 10.1016/S0165-3806(96)00176-9 CASPubMedGoogle Scholar 51 Miquel MC, Kia HK, Boni C, et al. Postnatal development and localization of 5-HT1A receptor mRNA in rat forebrain and cerebellum. Dev Brain Res 1994; 80: 149–157 10.1016/0165-3806(94)90099-X CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 52 Blue ME, Erzurumlu RS, Jhaveri S. A comparison of pattern formation by thalamocortical and serotonergic afferents in the rat barrel field cortex. Cereb Cortex 1991; 1: 380–389 10.1093/cercor/1.5.380 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 53 Osterheld-Haas MC, Hornung JP. Laminar development of the mouse barrel cortex: effects of neurotoxins against monoamines. Exp Brain Res 1996; 110: 183–195 10.1007/BF00228550 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 54 O'Neill M, Jones RS. Sensory-perceptual abnormalities in autism: a case for more research? J Autism Dev Disord 1997; 27: 283–293 10.1023/A:1025850431170 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar Citing Literature Volume45, Issue3March 1999Pages 287-295 ReferencesRelatedInformation
0
Citation582
0
Save
0

The consensus coding sequence (CCDS) project: Identifying a common protein-coding gene set for the human and mouse genomes

Kim Pruitt et al.Jun 4, 2009
Effective use of the human and mouse genomes requires reliable identification of genes and their products. Although multiple public resources provide annotation, different methods are used that can result in similar but not identical representation of genes, transcripts, and proteins. The collaborative consensus coding sequence (CCDS) project tracks identical protein annotations on the reference mouse and human genomes with a stable identifier (CCDS ID), and ensures that they are consistently represented on the NCBI, Ensembl, and UCSC Genome Browsers. Importantly, the project coordinates on manually reviewing inconsistent protein annotations between sites, as well as annotations for which new evidence suggests a revision is needed, to progressively converge on a complete protein-coding set for the human and mouse reference genomes, while maintaining a high standard of reliability and biological accuracy. To date, the project has identified 20,159 human and 17,707 mouse consensus coding regions from 17,052 human and 16,893 mouse genes. Three evaluation methods indicate that the entries in the CCDS set are highly likely to represent real proteins, more so than annotations from contributing groups not included in CCDS. The CCDS database thus centralizes the function of identifying well-supported, identically-annotated, protein-coding regions.
0
Citation560
0
Save
0

Metformin Attenuates Experimental Autoimmune Arthritis through Reciprocal Regulation of Th17/Treg Balance and Osteoclastogenesis

Hye‐Jin Son et al.Jan 1, 2014
Metformin is widely used to suppress certain functions of the cells found in diseases including diabetes and obesity. In this study, the effects of metformin on downregulating IL-17-producing T (Th17) cells, activating and upregulating regulatory T (Treg) cells, suppressing osteoclastogenesis, and clinically scoring collagen-induced arthritis (CIA) were investigated. To evaluate the effect of metformin on CIA, mice were orally fed with either metformin or saline as control three times a week for nine weeks. Histological analysis of the joints was performed using immunohistochemistry and Th17 cells and Treg cells of the spleen tissue were examined by confocal microscopy staining. Metformin mitigated the severity of CIA, reduced serum immunoglobulin concentrations, and reciprocally regulated Th17/Treg axis. Also, metformin treatment of normal cells cultured in Th17 conditions decreased the number of Th17 cells and increased the number of Treg cells. Metformin decreased gene expression and osteoclastogenic activity in CIA and normal mice. These results indicate that metformin had immunomodulatory actions influencing anti-inflammatory action on CIA through the inhibition of Th17 cell differentiation and the upregulation of Treg cell differentiation along with the suppression of osteoclast differentiation. Our results suggest that metformin may be a potential therapeutic for rheumatoid arthritis.
0

Open-label, phase 1, multicenter study to evaluate the safety and preliminary anti-tumor activity of NT-175 in human leukocyte antigen-a*02:01-positive adult subjects with unresectable, advanced and/or metastatic solid tumors that are positive for the TP53 R175H mutation.

Carlos Becerra et al.Jun 1, 2024
e14514 Background: The TP53 tumor suppressor gene is the most commonly mutated gene across all cancer types, and TP53 R175H is the most common recurrent mutation across indications, identified in 6.7% of patients with breast cancer, 6% of patients withs colorectal cancer, and 4.2% of patients with pancreatic cancer. No therapy is approved for treatment directly targeting TP53 R175H. NT-175 is an armored autologous T-cell product expressing an HLA-A*02:01-restricted TCR recognizing TP53 R175H with disruption of the endogenous TCR and the transforming growth factor beta receptor type 2 (TGFBR2) genes. Methods: This first-in-human phase I, open label study will assess the safety and preliminary anti-tumor activity, identify the maximum tolerated dose (MTD), and evaluate the persistence, and functional capacity of NT-175 in subjects with advanced, recurrent unresectable/metastatic solid tumors refractory to treatment options. The study will enroll approximately 24 subjects harboring TP53 R175H and HLA-A*02:01. Enrolled patients will undergo leukapheresis from which CD4 and CD8 T cells will be enriched and activated ex vivo. The endogenous TCR α and β chain gene are knocked out utilizing clustered Regularly Interspaced Short Palindromic repeats (CRISPR-Cas9) and the TCR encoding an HLA-A*02:01-restricted TCR specific to the TP53 R175H mutation is inserted in the TCR α locus. Additionally, the T cells are edited to disrupt the gene encoding the TGFBR2 to reduce the immunosuppressive effect of TGF-β in the tumor microenvironment. Subjects will undergo lymphodepletion chemotherapy with fludarabine and cyclophosphamide followed by a single infusion of NT-175 and subcutaneous recombinant IL-2 administration for up to 8 days. Dose escalation will occur across 3 ascending dose levels following the BOIN design. Subjects will be monitored for dose-limiting toxicities for 28 days after NT-175 infusion. Tumor response will be assessed by RECISTv1.1 criteria. All subjects will be followed for up to 15 years. Primary endpoints include safety, dose limited toxicities, MTD determination, and recommended Phase II dose. Secondary endpoints include preliminary efficacy measures. Translational analysis will evaluate potential biomarkers for insights into mechanism of action, response prediction, or resistance mechanisms. The study was activated in March 2023 and is open to accrual; 5 patients have been enrolled as of 4 Jan 2024.
0

Tea and other diet-related practices in relation to sleep health in midlife women from Mexico City: qualitative and quantitative findings

Astrid Zamora et al.Nov 27, 2024
Purpose Little is known regarding women's lived experiences of how diet impacts sleep. Based on ethnographic interviews among working-class women from Mexico City, our primary aim was to identify themes related to diet and sleep among midlife women. Informed by qualitative analyses, a secondary aim was to examine associations between tea and sleep duration in a broader cohort. Materials and methods We conducted a cross-sectional study that entailed in-depth ethnographic interviews about sleep and other behaviors, including diet, with a purposive sample of 30 women from the ELEMENT cohort. Ethnographer field notes and transcripts were analyzed using thematic analysis. Guided by findings from the interviews demonstrating that tea consumption might be associated with sleep, we conducted post-hoc analyses of the relationship between tea and sleep duration using data from food frequency questionnaires and actigraphy, respectively, in the broader cohort ( n = 406). Results The mean (SD) age of the ethnographic sample was 50.0 (9.0) years. The top noted theme was the use of herbal tea (in Spanish infusion ) to improve sleep; most women (29/30) discussed herbal teas, characterizing them as a “natural remedy” to facilitate sleep. The mean (SD) age of the broader sample ( N = 406) was 48.4 (6.2) years. Post-hoc analyses revealed positive associations between tea without sugar (though not necessarily herbal tea) and sleep duration. We found that every serving of tea without sugar consumed was associated with an 18.0 min per night [β (SE) = 18.0 (7.8); p = 0.022] and a 13.4 min per night [β (SE) =13.4 (5.6); p = 0.017] increase in weekend and 7-day sleep duration, respectively. Conclusions Within a sample of 30 midlife women, dietary practices were described in relation to sleep, specifically the consumption of herbal teas to promote sleep.
0

Genotype & Phenotype in Lowe Syndrome: SpecificOCRL1patient mutations differentially impact cellular phenotypes

Swetha Ramadesikan et al.Aug 5, 2020
ABSTRACT Lowe Syndrome (LS) is a lethal genetic disorder caused by mutations in the OCRL1 gene which encodes the lipid 5’ phosphatase Ocrl1. Patients exhibit a characteristic triad of symptoms including eyes, brain and kidneys abnormalities with renal failure as the most common cause of premature death. Over 200 OCRL1 mutations have been identified in LS, but their specific impact on cellular processes is unknown. Despite observations of heterogeneity in patient symptom severity, there is little understanding of the correlation between genotype and its impact on phenotype. Here, we show that different mutations had diverse effects on protein localization and on triggering LS cellular phenotypes. In addition, some mutations affecting specific domains imparted unique characteristics to the resulting mutated protein. We also propose that certain mutations conformationally affect the 5’-phosphatase domain of the protein, resulting in loss of enzymatic activity and causing common and specific phenotypes. This study is the first to show the differential effect of patient 5’-phosphatase mutations on cellular phenotypes and introduces a conformational disease component in LS. This work provides a framework that can help stratify patients as well as to produce a more accurate prognosis depending on the nature and location of the mutation within the OCRL1 gene.
0

Drug retention of biologic and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs in Korean patients with seropositive rheumatoid arthritis

Bong-Woo Lee et al.May 27, 2024
Background/Aims: The aim of this study was to compare the short- and long-term retention rates of biologic and targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (b/tsDMARDs) in Korean patients with seropositive rheumatoid arthritis.Methods: This study was conducted with 1,538 treatment courses of 1,063 patients, including adalimumab (n = 332), etanercept (n = 369), infliximab (n = 146), abatacept (n = 152), tocilizumab (n = 299), tofacitinib (n = 136), and baricitinib (n = 104), in patients with seropositive rheumatoid arthritis who started b/tsDMARD treatment between 2008 and 2020 at Seoul St. Mary’s Hospital. Discontinuation 1 and 3 years after the first prescription of each drug was investigated. Kaplan– Meier estimates of time to discontinuation were calculated to compare the difference in drug retention rate for each drug. Patient-level predictors of drug discontinuation were evaluated using a Cox proportional hazards model.Results: The overall 1-year drug retention rate was from 60.1% for adalimumab to 90.0% for tofacitinib in the b/tsDMARD-naïve group, and from 55.2% for infliximab to 84.8% for tofacitinib in the b/tsDMARD-experienced group. The 3-year drug retention rate was from 36.9% for infliximab to 86.5% for tofacitinib in the b/tsDMARD-naïve group, and from 31.0% for infliximab to 65.4% for tocilizumab in the b/tsDMARD-experienced group. Drug discontinuation appeared to be affected by specific types of b/tsDMARDs.Conclusions: Tocilizumab and tofacitinib are less commonly discontinued compared to tumor necrosis factor-α inhibitors at 1 and 3 years. Specifically, tofacitinib in the b/tsDMARD-naïve group and tocilizumab in the b/tsDMARD-experienced group showed the highest 3-year retention rates.