Human longevity is a complex phenotype with a significant familial component, yet little is known about its genetic antecedents. Increasing evidence from animal models suggests that the insulin/IGF-1 signaling (IIS) pathway is an important, evolutionarily conserved biological pathway that influences aging and longevity. However, to date human data have been scarce. Studies have been hampered by small sample sizes, lack of precise phenotyping, and population stratification, among other challenges. Therefore, to more precisely assess potential genetic contributions to human longevity from genes linked to IIS signaling, we chose a large, homogeneous, long-lived population of men well-characterized for aging phenotypes, and we performed a nested-case control study of 5 candidate longevity genes. Genetic variation within the FOXO3A gene was strongly associated with human longevity. The OR for homozygous minor vs. homozygous major alleles between the cases and controls was 2.75 (P = 0.00009; adjusted P = 0.00135). Long-lived men also presented several additional phenotypes linked to healthy aging, including lower prevalence of cancer and cardiovascular disease, better self-reported health, and high physical and cognitive function, despite significantly older ages than controls. Several of these aging phenotypes were associated with FOXO3A genotype. Long-lived men also exhibited several biological markers indicative of greater insulin sensitivity and this was associated with homozygosity for the FOXO3A GG genotype. Further exploration of the FOXO3A gene, human longevity and other aging phenotypes is warranted in other populations.

Constipation is frequent in PD, although its onset in relation to clinical PD has not been well described. Demonstration that constipation can precede clinical PD could provide important clues to understanding disease progression and etiology. The purpose of this report is to examine the association between the frequency of bowel movements and the future risk of PD.Information on the frequency of bowel movements was collected from 1971 to 1974 in 6790 men aged 51 to 75 years without PD in the Honolulu Heart Program. Follow-up for incident PD occurred over a 24-year period.Ninety-six men developed PD an average of 12 years into follow-up. Age-adjusted incidence declined consistently from 18.9/10,000 person-years in men with <1 bowel movement/day to 3.8/10,000 person-years in those with >2/day (p = 0.005). After adjustment for age, pack-years of cigarette smoking, coffee consumption, laxative use, jogging, and the intake of fruits, vegetables, and grains, men with <1 bowel movement/day had a 2.7-fold excess risk of PD versus men with 1/day (95% CI: 1.3, 5.5; p = 0.007). The risk of PD in men with <1 bowel movement/day increased to a 4.1-fold excess when compared with men with 2/day (95% CI: 1.7, 9.6; p = 0.001) and to a 4.5-fold excess versus men with >2/day (95% CI: 1.2, 16.9; p = 0.025).Findings indicate that infrequent bowel movements are associated with an elevated risk of future PD. Further study is needed to determine whether constipation is part of early PD processes or is a marker of susceptibility or environmental factors that may cause PD.

Abstract Inflammatory responses are associated with cardiovascular disease and may be associated with dementing disease. We evaluated the long‐term prospective association between dementia and high‐sensitivity C‐reactive protein, a nonspecific marker of inflammation. Data are from the cohort of Japanese American men who were seen in the second examination of the Honolulu Heart Program (1968–1970) and subsequently were reexamined 25 years later for dementia in the Honolulu‐Asia Aging Study (1991–1996). In a random subsample of 1,050 Honolulu‐Asia Aging Study cases and noncases, high‐sensitivity C‐reactive protein concentrations were measured from serum taken at the second examination; dementia was assessed in a clinical examination that included neuroimaging and neuropsychological testing and was evaluated using international criteria. Compared with men in the lowest quartile (<0.34mg/L) of high‐sensitivity C‐reactive protein, men in the upper three quartiles had a 3‐fold significantly increased risk for all dementias combined, Alzheimer's disease, and vascular dementia. For vascular dementia, the risk increased with increasing quartile. These relations were independent of cardiovascular risk factors and disease. These data support the view that inflammatory markers may reflect not only peripheral disease, but also cerebral disease mechanisms related to dementia, and that these processes are measurable long before clinical symptoms appear.

Plasma high density lipoprotein (HDL) levels are strongly genetically determined and show a general inverse relationship with coronary heart disease (CHD). The cholesteryl ester transfer protein (CETP) mediates the transfer of cholesteryl esters from HDL to other lipoproteins and is a key participant in the reverse transport of cholesterol from the periphery to the liver. A high prevalence of two different CETP gene mutations (D442G, 5.1%; intron 14G:A, 0.5%), was found in 3,469 men of Japanese ancestry in the Honolulu Heart Program and mutations were associated with decreased CETP (-35%) and increased HDL chol levels (+10% for D442G). However, the overall prevalence of definite CHD was 21% in men with mutations and 16% in men without mutations. The relative risk (RR) of CHD was 1.43 in men with mutations (P < .05); after adjustment for CHD risk factors, the RR was 1.55 (P = .02); after additional adjustment for HDL levels, the RR was 1.68 (P = .008). Similar RR values were obtained for the D442G mutation alone. Increased CHD in men with mutations was primarily observed for HDL chol 41-60 mg/dl; for HDL chol > 60 mg/dl men with and without mutations had low CHD prevalence. Thus, genetic CETP deficiency appears to be an independent risk factor for CHD, primarily due to increased CHD prevalence in men with the D442G mutation and HDL cholesterol between 41 and 60 mg/dl. The findings suggest that both HDL concentration and the dynamics of cholesterol transport through HDL (i.e., reverse cholesterol transport) determine the anti-atherogenicity of the HDL fraction.

The potential benefit of low-intensity activity in terms of longevity among older men has not been clearly documented. We examined the association between walking and mortality in a cohort of retired men who were nonsmokers and physically capable of participating in low-intensity activities on a daily basis.

The Women's Health Initiative Estrogen-Alone Trial was stopped early after a mean of 7.1 years of follow-up because of an increased risk of stroke and little likelihood of altering the balance of risk to benefit by the planned trial termination date. Postintervention health outcomes have not been reported.

Public health campaigns in several countries encourage population-wide reduced sodium (salt) intake, but excessive intake remains a major problem. Excessive sodium intake is independently related to adverse blood pressure and is a key factor in the epidemic of prehypertension/hypertension. Identification of food sources of sodium in modern diets is critical to effective reduction of sodium intake worldwide. We used data from the INTERMAP Study to define major food sources of sodium in diverse East Asian and Western population samples. INTERMAP is an international, cross-sectional, epidemiologic study of 4, 680 individuals ages 40 to 59 years from Japan (four samples), People's Republic of China (three rural samples), the United Kingdom (two samples), and the United States (eight samples); four in-depth, multipass 24-hour dietary recalls/person were used to identify foods accounting for most dietary sodium intake. In the People's Republic of China sample, most (76%) dietary sodium was from salt added in home cooking, about 50% less in southern than northern samples. In Japan, most (63%) dietary sodium came from soy sauce (20%), commercially processed fish/seafood (15%), salted soups (15%), and preserved vegetables (13%). Processed foods, including breads/cereals/grains, contributed heavily to sodium intake in the United Kingdom (95%) and the United States (for methodological reasons, underestimated at 71%). To prevent and control prehypertension/hypertension and improve health, efforts to remove excess sodium from diets in rural China should focus on reducing salt in home cooking. To avoid excess sodium intake in Japan, the United Kingdom, and the United States, salt must be reduced in commercially processed foods.

Background: Recognition and medical record documentation of dementia in the primary care setting are thought to be poor.To our knowledge, previous studies have not examined these issues in private practice office settings within the United States.Objective: To determine the rate of unrecognized and undocumented dementia in a primary care internal medicine private practice.Methods: This was a cross-sectional study of 297 ambulatory persons aged 65 years and older attending an internal medicine private group practice within an Asian American community of Honolulu, Hawaii.Of the subjects, 95% had been with their current primary care physician for at least 1 year.Each subject's primary care physician noted the presence or absence of dementia by questionnaire at the time of an office visit.An investigating physician (V.G.V.) subsequently assessed cognitive function using the Cognitive Abilities Screening Instrument, and confirmed the presence of dementia and its severity, if present, using Benson and Cummings' criteria and the Clinical Dementia Rating Scale, respectively.A trained research assistant completed telephone interviews to proxy informants for collateral information concerning cognition, behavior, and occupational or social function.Subjects' outpatient medical records were reviewed for documentation of problems with cognition.Results: Twenty-six cases of dementia were identified.Of these 26, 17 (65%) (95% confidence interval, 44.3-82.8)were not documented in outpatient medical records; of 18 patients, 12 (67%) (95% confidence interval, 40.9-86.7)were not thought to have dementia by their physicians at the time of the office visit.Recognition and documentation rates increased with advancing stage of disease. Conclusion:Dementia is often unrecognized and undocumented in private practice settings.

Douglas Easton and colleagues report results of a large multistage genome-wide association study of breast cancer. The study identifies two new breast cancer risk loci on chromosomes 3p24 and 17q23.2. Genome-wide association studies (GWAS) have identified seven breast cancer susceptibility loci, but these explain only a small fraction of the familial risk of the disease. Five of these loci were identified through a two-stage GWAS involving 390 familial cases and 364 controls in the first stage, and 3,990 cases and 3,916 controls in the second stage1. To identify additional loci, we tested over 800 promising associations from this GWAS in a further two stages involving 37,012 cases and 40,069 controls from 33 studies in the CGEMS collaboration and Breast Cancer Association Consortium. We found strong evidence for additional susceptibility loci on 3p (rs4973768: per-allele OR = 1.11, 95% CI = 1.08–1.13, P = 4.1 × 10−23) and 17q (rs6504950: per-allele OR = 0.95, 95% CI = 0.92–0.97, P = 1.4 × 10−8). Potential causative genes include SLC4A7 and NEK10 on 3p and COX11 on 17q.

Objective:  To determine if excessive daytime sleepiness (EDS) can predate future Parkinson disease (PD). Methods:  EDS was assessed in 3,078 men aged 71 to 93 years in the Honolulu-Asia Aging Study from 1991 to 1993. All were free of prevalent PD and dementia. Follow-up for incident PD was based on three repeat neurologic assessments from 1994 to 2001. Results:  During the course of follow-up, 43 men developed PD (19.9/10,000 person-years). After age adjustment, there was more than a threefold excess in the risk of PD in men with EDS vs men without EDS (55.3 vs 17.0/10,000 person-years; odds ratio [OR] = 3.3; 95% CI = 1.4 to 7.0; p = 0.004). Additional adjustment for insomnia, cognitive function, depressed mood, midlife cigarette smoking and coffee drinking, and other factors failed to alter the association between EDS and PD (OR = 2.8; 95% CI = 1.1 to 6.4; p = 0.014). Other sleep related features such as insomnia, daytime napping, early morning grogginess, and frequent nocturnal awakening showed little relation with the risk of PD. Conclusions:  Excessive daytime sleepiness may be associated with an increased risk of developing Parkinson disease.