Abstract Although generalized T-cell activation is an important factor in chronic HIV disease pathogenesis, its role in primary infection remains poorly defined. To investigate the effect of immune activation on T-cell changes in subjects with early HIV infection, and to test the hypothesis that an immunologic activation “set point” is established early in the natural history of HIV disease, a prospective cohort of acutely infected adults was performed. The median density of CD38 molecules on CD4+ and CD8+ T cells was measured longitudinally in 68 antiretroviral-untreated individuals and 83 antiretroviral-treated individuals. At study entry, T-cell activation was positively associated with viremia, with CD8+ T-cell activation levels increasing exponentially at plasma HIV RNA levels more than 10 000 copies/mL. Among untreated patients, the level of CD8+ T-cell activation varied widely among individuals but often remained stable within a given individual. CD8+ T-cell activation and plasma HIV RNA levels over time were independently associated with the rate of CD4+ T-cell loss in untreated individuals. These data indicate that immunologic activation set point is established early in HIV infection, and that this set point determines the rate at which CD4+ T cells are lost over time.

Differentiating individuals with early human immunodeficiency virus 1 (HIV-1) infection from those infected for longer periods is difficult but important for estimating HIV incidence and for purposes of clinical care and prevention.To develop and validate a serologic testing algorithm in which HIV-1-positive persons with reactive test results on a sensitive HIV-1 enzyme immunoassay (EIA) but nonreactive results on a less sensitive (LS) EIA are identified as having early infection.Diagnostic test and testing strategy development, validation, and application. Specimens were tested with both a sensitive HIV-1 EIA (3A11 assay) and a less sensitive modification of the same EIA (3A11-LS assay).For assay development: 104 persons seroconverting to HIV-1 comprising 38 plasma donors, 18 patients of a sexually transmitted disease clinic in Trinidad, and 48 participants in the San Francisco Men's Health Study (SFMHS); 268 men without the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) in the SFMHS who had been infected for at least 2.5 years; and 207 persons with clinical AIDS; for testing strategy validation: 488 men in the SFMHS from 1985 through 1990 and 1275449 repeat blood donors at 3 American Red Cross blood centers from 1993 through 1995; and for HIV-1 incidence estimates: 2717910 first-time blood donors. We retrospectively identified persons eligible for a study of early infection.Ability to identify early HIV infection.Estimated mean time from being 3A11 reactive/3A11-LS nonreactive to being 3A11 reactive/3A11-LS reactive was 129 days (95% confidence interval [CI], 109-149 days) [corrected]. Our testing strategy accurately diagnosed 95% of persons with early infection; however, 0.4% (1/268) of men with established infection and 2% (5/207) of persons with late-stage AIDS were misdiagnosed as having early HIV-1 infection. Average yearly incidence estimates in SFMHS subjects were 1.5% per year vs observed average incidence of 1.4 per 100 person-years. Incidence in repeat blood donors using the sensitive/less sensitive assay testing strategy was 2.95 per 100000 per year (95% CI, 1.14-6.53/100000) vs observed incidence of 2.60 per 100000 person-years (95% CI, 1.49-4.21/100000). Overall incidence in first-time blood donors was 7.18 per 100000 per year (95% CI, 4.51-11.20/100000) and did not change statistically significantly between 1993 and 1996. Use of the sensitive/less sensitive testing strategy alone would have identified all 17 persons with antibodies to HIV-1 eligible for a study of early HIV-1 infection and would have increased enrollment.The sensitive/less sensitive testing strategy provides accurate diagnosis of early HIV-1 infection, provides accurate estimates of HIV-1 incidence, can facilitate clinical studies of early HIV-1 infection, and provides information on HIV-1 infection duration for care planning.

ContextTransmission of multiclass drug-resistant human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) may increase with wider use of antiretroviral therapy.ObjectiveTo determine trends in prevalence of HIV-1 drug resistance among recently infected individuals in a geographic area with a high penetration of antiviral treatment.Design, Setting, and PatientsConsecutive case series of 225 patients referred to a San Francisco, Calif, hospital with recent HIV-1 infection from June 1996 through June 2001.Main Outcome MeasureTime trends in the prevalence of genotypic and phenotypic primary drug resistance.ResultsMutations associated with resistance to nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) steadily increased from 0% in 1996-1997 to 12 (13.2%) in 2000-2001 (P = .01). There was 1 mutation associated with protease inhibitor resistance in 1996-1997 (2.5%) and there were 7 (7.7%) in 2000-2001 (P = .25). Genotypic resistance to nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) initially decreased and then returned to prior levels (P = .007 for test of homogeneity). Genotypic resistance to 2 or more classes of drugs increased from 1 (2.5%) to 12 (13.2%) (P = .004), but only 1 infection (1.2%) in the latter period was resistant to all 3 classes of agents (P = .58). Primary phenotypic resistance decreased for NRTIs from 21% to 6.2% (P = .03) and increased for NNRTIs from 0 to 8 (9.9%) (P = .02). Phenotypic resistance increased for protease inhibitors from 2.6% to 6.2% (P = .32). Median time to virologic suppression (<500 copies/mL) during therapy was 12 weeks for patients with genotypic evidence of resistance compared with 5 weeks for patients with drug-sensitive infections (P = .02).ConclusionsThe frequency of primary resistance to NNRTIs is increasing, although resistance to all available classes of antiretroviral therapy remains rare. Genotypic resistance testing in recently infected persons predicts time to viral suppression during therapy.

Combination treatments with agents that inhibit protease and reverse transcriptase of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) decrease mortality and slow disease progression.1 The development of resistance to these drugs, however, limits the benefit of such treatments.2,3 There have been reports of the transmission of HIV-1 variants that are resistant to nucleoside and non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase.4–9 The transmission of HIV-1 variants that are resistant to protease inhibitors could represent an important emerging clinical and public health problem. We report a case of transmission of an HIV-1 variant with multiple mutations that conferred resistance to both protease . . .

Immune responses induced during the early stages of chronic viral infections are thought to influence disease outcome. Using HIV as a model, we examined virus-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs), T helper cells, and viral genetic diversity in relation to duration of infection and subsequent response to antiviral therapy. Individuals with acute HIV-1 infection treated before seroconversion had weaker CTL responses directed at fewer epitopes than persons who were treated after seroconversion. However, treatment-induced control of viremia was associated with the development of strong T helper cell responses in both groups. After 1 yr of antiviral treatment initiated in acute or early infection, all epitope-specific CTL responses persisted despite undetectable viral loads. The breadth and magnitude of CTL responses remained significantly less in treated acute infection than in treated chronic infection, but viral diversity was also significantly less with immediate therapy. We conclude that early treatment of acute HIV infection leads to a more narrowly directed CTL response, stronger T helper cell responses, and a less diverse virus population. Given the need for T helper cells to maintain effective CTL responses and the ability of virus diversification to accommodate immune escape, we hypothesize that early therapy of primary infection may be beneficial despite induction of less robust CTL responses. These data also provide rationale for therapeutic immunization aimed at broadening CTL responses in treated primary HIV infection.