David van Heel, Cisca Wijmenga and colleagues used a custom, high-density genotyping chip to examine 183 immune-related loci for their role in celiac disease. They report 13 new regions associated with celiac disease risk, identify multiple independent signals at several loci and refine the localization of many previously reported risk signals. Using variants from the 1000 Genomes Project pilot European CEU dataset and data from additional resequencing studies, we densely genotyped 183 non-HLA risk loci previously associated with immune-mediated diseases in 12,041 individuals with celiac disease (cases) and 12,228 controls. We identified 13 new celiac disease risk loci reaching genome-wide significance, bringing the number of known loci (including the HLA locus) to 40. We found multiple independent association signals at over one-third of these loci, a finding that is attributable to a combination of common, low-frequency and rare genetic variants. Compared to previously available data such as those from HapMap3, our dense genotyping in a large sample collection provided a higher resolution of the pattern of linkage disequilibrium and suggested localization of many signals to finer scale regions. In particular, 29 of the 54 fine-mapped signals seemed to be localized to single genes and, in some instances, to gene regulatory elements. Altogether, we define the complex genetic architecture of the risk regions of and refine the risk signals for celiac disease, providing the next step toward uncovering the causal mechanisms of the disease.

Background The NLR family, pyrin domain containing 3 ( NLRP 3) inflammasome is an interleukin ( IL )‐1β and IL ‐18 cytokine processing complex that is activated in inflammatory conditions. The role of the NLRP 3 inflammasome in the pathogenesis of atherosclerosis and myocardial infarction is not fully understood. Methods and Results Atherosclerotic plaques were analyzed for transcripts of the NLRP 3 inflammasome, and for IL ‐1β release. The Swedish First‐ever myocardial Infarction study in Ac‐county ( FIA ) cohort consisting of DNA from 555 myocardial infarction patients and 1016 healthy individuals was used to determine the frequency of 4 single nucleotide polymorphisms ( SNP s) from the downstream regulatory region of NLRP 3. Expression of NLRP 3, Apoptosis‐associated speck‐like protein containing a CARD ( ASC ), caspase‐1 ( CASP 1), IL 1B, and IL 18 mRNA was significantly increased in atherosclerotic plaques compared to normal arteries. The expression of NLRP 3 mRNA was significantly higher in plaques of symptomatic patients when compared to asymptomatic ones. CD 68‐positive macrophages were observed in the same areas of atherosclerotic lesions as NLRP 3 and ASC expression. Occasionally, expression of NLRP 3 and ASC was also present in smooth muscle cells. Cholesterol crystals and ATP induced IL ‐1β release from lipopolysaccharide‐primed human atherosclerotic lesion plaques. The minor alleles of the variants rs4266924, rs6672995, and rs10733113 were associated with NLRP 3 mRNA levels in peripheral blood mononuclear cells but not with the risk of myocardial infarction. Conclusions Our results indicate a possible role of the NLRP 3 inflammasome and its genetic variants in the pathogenesis of atherosclerosis.

Abstract GWAS have identified >200 risk loci for Inflammatory Bowel Disease (IBD). The majority of disease associations are known to be driven by regulatory variants. To identify the putative causative genes that are perturbed by these variants, we generate a large transcriptome data set (nine disease-relevant cell types) and identify 23,650 cis -eQTL. We show that these are determined by ∼9720 regulatory modules, of which ∼3000 operate in multiple tissues and ∼970 on multiple genes. We identify regulatory modules that drive the disease association for 63 of the 200 risk loci, and show that these are enriched in multigenic modules. Based on these analyses, we resequence 45 of the corresponding 100 candidate genes in 6600 Crohn disease (CD) cases and 5500 controls, and show with burden tests that they include likely causative genes. Our analyses indicate that ≥10-fold larger sample sizes will be required to demonstrate the causality of individual genes using this approach.

Importance Patients with painful chronic pancreatitis and a dilated pancreatic duct can be treated by early surgery or an endoscopy-first approach. Objective To compare long-term clinical outcomes of early surgery vs an endoscopy-first approach using follow-up data from the ESCAPE randomized clinical trial. Design, Setting, and Participants Between April 2011 and September 2018, 88 patients with painful chronic pancreatitis were randomly assigned to early surgery or an endoscopy-first approach in 30 hospitals in the Netherlands collaborating in the Dutch Pancreatitis Study Group as part of the ESCAPE randomized clinical trial. For the present cohort study, long-term clinical data were collected after the initial 18-month follow-up. Follow-up was completed in June 2022, and data analysis was performed in June 2023. Exposure Patients with chronic pancreatitis were randomly assigned to early surgery or an endoscopy-first approach. Main Outcomes and Measures The primary end point was pain, assessed by the Izbicki pain score; secondary end points included patient-reported complete pain relief and satisfaction. Predefined subgroups included patients who progressed from endoscopy to surgery and those with ductal clearance obtained by endoscopy. Analysis was performed according to the intention-to-treat principle. Results In this cohort study, 86 of 88 overall patients could be evaluated, with a mean (SD) follow-up period of 98 (16) months. Of 88 initial patients, 21 patients (24%) were female, and mean (SD) patient age was 61 (10) years. At the end of long-term follow-up, the mean (SD) Izbicki pain score was significant lower (33 [31] vs 51 [31]) in the early surgery group, as was the rate of patient-reported complete pain relief (14 of 31 patients [45%] vs 6 of 30 patients [20%]), compared to the endoscopy-first group. After the initial 18-month follow-up, 11 of 43 patients in the early surgery group (26%) underwent reinterventions vs 19 of 43 patients in the endoscopy-first group (44%). At the end of follow-up, more patients in the early surgery group were “very satisfied” with their treatment (22 of 31 patients [71%] vs 10 of 30 patients [33%]). Patients who progressed from endoscopy to surgery (22 of 43 patients [51%]) had significantly worse mean (SD) Izbicki pain scores (33 [31] vs 52 [24]) compared to the early surgery group and had a lower rate of complete pain relief (55% for early surgery vs 12% for endoscopy first). In the endoscopy-first group, patients with endoscopic ductal clearance had similar mean (SD) Izbicki pain scores as the remaining patients (49 [34] vs 53 [28]). Conclusions and Relevance In this cohort study evaluating long-term outcomes of the ESCAPE randomized clinical trial, after approximately 8 years of follow-up, early surgery was superior to an endoscopy-first approach in patients with painful chronic pancreatitis and a dilated main pancreatic duct in pain scores and patient satisfaction. Notably, patients who progressed from endoscopy to surgery had worse outcomes compared to patients undergoing early surgery, and obtaining endoscopic ductal clearance did not improve outcomes.

Pharmacological intervention of thrombosis is challenging, requiring a fined tune balance between beneficial antithrombotic effect versus risk of major bleeding complications. In this investigation, we elucidated the antithrombotic capacity of the novel 90-mer RNA aptamer Apta-1 and its underlying mechanism of action.