Enzalutamide is an oral androgen-receptor inhibitor that prolongs survival in men with metastatic castration-resistant prostate cancer in whom the disease has progressed after chemotherapy. New treatment options are needed for patients with metastatic prostate cancer who have not received chemotherapy, in whom the disease has progressed despite androgen-deprivation therapy.

Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is characterized by near-universal loss of the short arm of chromosome 3, deleting several tumor suppressor genes. We analyzed whole genomes from 95 biopsies across 33 patients with clear cell renal cell carcinoma. We find hotspots of point mutations in the 5′ UTR of TERT, targeting a MYC-MAX-MAD1 repressor associated with telomere lengthening. The most common structural abnormality generates simultaneous 3p loss and 5q gain (36% patients), typically through chromothripsis. This event occurs in childhood or adolescence, generally as the initiating event that precedes emergence of the tumor’s most recent common ancestor by years to decades. Similar genomic changes drive inherited ccRCC. Modeling differences in age incidence between inherited and sporadic cancers suggests that the number of cells with 3p loss capable of initiating sporadic tumors is no more than a few hundred. Early development of ccRCC follows well-defined evolutionary trajectories, offering opportunity for early intervention.

CD25 is expressed at high levels on regulatory T (Treg) cells and was initially proposed as a target for cancer immunotherapy. However, anti-CD25 antibodies have displayed limited activity against established tumors. We demonstrated that CD25 expression is largely restricted to tumor-infiltrating Treg cells in mice and humans. While existing anti-CD25 antibodies were observed to deplete Treg cells in the periphery, upregulation of the inhibitory Fc gamma receptor (FcγR) IIb at the tumor site prevented intra-tumoral Treg cell depletion, which may underlie the lack of anti-tumor activity previously observed in pre-clinical models. Use of an anti-CD25 antibody with enhanced binding to activating FcγRs led to effective depletion of tumor-infiltrating Treg cells, increased effector to Treg cell ratios, and improved control of established tumors. Combination with anti-programmed cell death protein-1 antibodies promoted complete tumor rejection, demonstrating the relevance of CD25 as a therapeutic target and promising substrate for future combination approaches in immune-oncology.

Purpose This phase III trial evaluated the efficacy and safety of pazopanib versus placebo in patients with locally advanced renal cell carcinoma (RCC) at high risk for relapse after nephrectomy. Patients and Methods A total of 1,538 patients with resected pT2 (high grade) or ≥ pT3, including N1, clear cell RCC were randomly assigned to pazopanib or placebo for 1 year; 403 patients received a starting dose of 800 mg or placebo. To address toxicity attrition, the 800-mg starting dose was lowered to 600 mg, and the primary end point analysis was changed to disease-free survival (DFS) for pazopanib 600 mg versus placebo (n = 1,135). Primary analysis was performed after 350 DFS events in the intent-to-treat (ITT) pazopanib 600 mg group (ITT 600mg ), and DFS follow-up analysis was performed 12 months later. Secondary end point analyses included DFS with ITT pazopanib 800 mg (ITT 800mg ) and safety. Results The primary analysis results of DFS ITT 600mg favored pazopanib but did not show a significant improvement over placebo (hazard ratio [HR], 0.86; 95% CI, 0.70 to 1.06; P = .165). The secondary analysis of DFS in ITT 800mg (n = 403) yielded an HR of 0.69 (95% CI, 0.51 to 0.94). Follow-up analysis in ITT 600mg yielded an HR of 0.94 (95% CI, 0.77 to 1.14). Increased ALT and AST were common adverse events leading to treatment discontinuation in the pazopanib 600 mg (ALT, 16%; AST, 5%) and 800 mg (ALT, 18%; AST, 7%) groups. Conclusion The results of the primary DFS analysis of pazopanib 600 mg showed no benefit over placebo in the adjuvant setting.

The first interim analysis of the phase III, randomized, placebo-controlled TITAN study showed that apalutamide significantly improved overall survival (OS) and radiographic progression-free survival in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) receiving ongoing androgen deprivation therapy (ADT). Herein, we report final efficacy and safety results after unblinding and placebo-to-apalutamide crossover.Patients with mCSPC (N = 1,052) were randomly assigned 1:1 to receive apalutamide (240 mg QD) or placebo plus ADT. After unblinding in January 2019, placebo-treated patients were allowed to receive apalutamide. Efficacy end points were updated using the Kaplan-Meier method and Cox proportional-hazards model without formal statistical retesting and adjustment for multiplicity. Change from baseline in Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate total score was assessed.With a median follow-up of 44.0 months, 405 OS events had occurred and 208 placebo-treated patients (39.5%) had crossed over to apalutamide. The median treatment duration was 39.3 (apalutamide), 20.2 (placebo), and 15.4 months (crossover). Compared with placebo, apalutamide plus ADT significantly reduced the risk of death by 35% (median OS not reached v 52.2 months; hazard ratio, 0.65; 95% CI, 0.53 to 0.79; P < .0001) and by 48% after adjustment for crossover (hazard ratio, 0.52; 95% CI, 0.42 to 0.64; P < .0001). Apalutamide plus ADT delayed second progression-free survival and castration resistance (P < .0001 for both). Health-related quality of life, per total Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate, in both groups was maintained through the study. Safety was consistent with previous reports.The final analysis of TITAN confirmed that, despite crossover, apalutamide plus ADT improved OS, delayed castration resistance, maintained health-related quality of life, and had a consistent safety profile in a broad population of patients with mCSPC.

The phase 3 SPARTAN study evaluated apalutamide versus placebo in patients with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) and prostate-specific antigen doubling time of ≤10 mo. At primary analysis, apalutamide improved median metastasis-free survival (MFS) by 2 yr and overall survival (OS) data were immature. We report the prespecified event-driven final analysis for OS. A total of 1207 patients with nmCRPC (diagnosed by conventional imaging) were randomised 2:1 to apalutamide (240 mg/d) or placebo, plus on-going androgen deprivation therapy. After MFS was met and the study was unblinded, 76 (19%) patients still receiving placebo crossed over to apalutamide. OS and time to cytotoxic chemotherapy (TTChemo) were analysed by group-sequential testing with O'Brien-Fleming-type alpha spending function. At median 52-mo follow-up, 428 deaths had occurred. The median treatment duration was 32.9 mo for apalutamide group and 11.5 mo for placebo group. Median OS was markedly longer with apalutamide versus placebo, reaching prespecified statistical significance (73.9 vs 59.9 mo, hazard ratio [HR]: 0.78 [95% confidence interval {CI}, 0.64–0.96]; p = 0.016). Apalutamide also lengthened TTChemo versus placebo (HR: 0.63 [95% CI, 0.49–0.81]; p = 0.0002). Discontinuation rates in apalutamide and placebo groups due to progressive disease were 43% and 74%, and due to adverse events 15% and 8.4%, respectively. Subsequent life-prolonging therapy was received by 371 (46%) patients in the apalutamide arm and by 338 (84%) patients in the placebo arm including 59 patients who received apalutamide after crossover. Safety was consistent with previous reports; when adverse events were adjusted for treatment exposure, rash had the greatest difference of incidence between the apalutamide and placebo groups. Extension of OS with apalutamide compared with placebo conferred impactful benefit in patients with nmCRPC. There was a 22% reduction in the hazard of death in the apalutamide group despite 19% crossover (placebo to apalutamide) and higher rates of subsequent therapy in the placebo group. With data presented herein, all primary and secondary study end points of SPARTAN were met; findings demonstrate the value of apalutamide as a treatment option for nonmetastatic castration-resistant prostate cancer.

In a phase 2 study, rucaparib, an inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP), showed a high level of activity in patients who had metastatic, castration-resistant prostate cancer associated with a deleterious BRCA alteration. Data are needed to confirm and expand on the findings of the phase 2 study.

Objective In the TITAN trial of patients with metastatic castration‐sensitive prostate cancer (mCSPC), deep and rapid prostate‐specific antigen (PSA) decline with apalutamide plus androgen deprivation therapy (ADT) was associated with longer overall survival (OS), radiographic progression‐free survival (rPFS), time to PSA progression (TTPP), and time to castration resistance (TTCR) compared with no decline (all p < 0.0001). This post hoc analysis evaluated PSA kinetics in the Asian subpopulation. Methods Data were analyzed for patients enrolled in China, Japan, and Korea and treated with apalutamide ( n = 111) or placebo ( n = 110) plus ADT. Examined were depth of PSA response, rates of PSA decline, and associations between a deep PSA response and clinical outcomes in apalutamide‐treated patients. Results Confirmed PSA response rates were higher with apalutamide than placebo: 73.9% versus 33.6% for PSA ≤0.2 ng/mL, 90.1% versus 58.2% for PSA reduction ≥50% [PSA50], and 74.8% versus 25.5% for PSA reduction ≥90% [PSA90]. Median (Q1; Q3) time to PSA ≤0.2 ng/mL, PSA50 and PSA90 response in the apalutamide group was 1.9 (1.0; 3.7), 1.0 (1.0; 1.0), and 1.8 (1.0; 1.9) months, respectively. PSA responses with apalutamide or placebo were consistent irrespective of high‐ or low‐volume disease. Achievement of confirmed PSA ≤0.2 ng/mL or PSA90 response with apalutamide at landmark 3 months was associated with significantly (nominal p ‐values) longer OS (hazard ratio: 0.23; p = 0.0009), TTPP (0.16; p = 0.0001), TTCR (0.20; p < 0.0001), and time to progression on first subsequent therapy or death (0.19; p < 0.0001) compared with no decline. Conclusion PSA kinetics have applications for early prognostic evaluation in Asian patients with mCSPC.